[發(fā)明專利]一種合成高純度左乙拉西坦的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910051155.7
• 申請日: 2009-05-14
• 公開（公告）號: CN101885696A
• 公開（公告）日: 2010-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳范宏;張雷;肖繁花;王其蕊
• 申請（專利權(quán)）人: 上海華理生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及左乙拉西坦的一種制備方法，屬化工合成領(lǐng)域，特別是涉及由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的反應(yīng)中，用二異丙基乙胺代替三乙胺，以及制備高純度左乙拉西坦的方法。

背景技術(shù)

抗癲癇藥物是預(yù)防和治療由癲癇病發(fā)作引發(fā)的陣發(fā)性、暫時性腦功能失調(diào)的一類藥物。左乙拉西坦(Levetiracetam)是由比利時UCB公司研制開發(fā)的用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇藥。它是第二代乙酰膽堿激動劑，為吡咯烷酮衍生物，具有選擇性保護(hù)局限性和原發(fā)全身性癜癇的獨(dú)特藥理作用，且不影響其它抗癲癇藥物在體內(nèi)代謝。與同類藥物相比，本品可選擇性的保護(hù)原發(fā)全身性和局限性癲癇且不與其它抗癲癇藥物發(fā)生相互作用，也沒有表現(xiàn)出抑制和興奮神經(jīng)傳遞的作用，具有治療指數(shù)高、副作用輕微耐受性好、安全指數(shù)高、藥代動力學(xué)各項(xiàng)指數(shù)優(yōu)良等特點(diǎn)。

左乙拉西坦的合成路線大致可以分為兩條。第一條路線經(jīng)過(S)-2-氨基丁酰胺中間體的合成方法。以正丙醛為起始原料，經(jīng)斯特雷克反應(yīng)、水解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺；或以2-溴丁酸為原料，經(jīng)氨化、酯化、氨解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。中間體(S)-2-氨基丁酰胺再與4-氯丁酰氯或4-氯丁酸乙酯酰胺化、環(huán)合轉(zhuǎn)化為左乙拉西坦的方法。這一路線原料便宜易購，但缺點(diǎn)是步驟長、收率低、工藝過于復(fù)雜等。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。第二條是以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯等為原料，經(jīng)N-烴基化、水解、拆分、酰胺化得到左乙拉西坦的路線。以2-吡咯烷酮為原料，引進(jìn)側(cè)鏈再拆分得到左乙拉西坦的路線。該路線是一條步驟簡單、收率高的路線。

在上述第二條合成路線中，最后一步涉及到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化。因?yàn)?S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在酸性或堿性條件下很容易消旋，所以如何在(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化反應(yīng)中避免產(chǎn)物的消旋、提高反應(yīng)的收率、提升產(chǎn)品的質(zhì)量是必須解決的一個問題。這一步氨化反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要是采用氯甲酸乙酯或甲磺酰氯為活化劑、三乙胺為縛酸劑的方法。WO06053441報(bào)道了以磺酰氯為活化劑、三乙胺為縛酸劑，得到的粗品經(jīng)甲基異丁基酮重結(jié)晶合成左乙拉西坦的方法。此法實(shí)驗(yàn)條件溫和、收率較高(78～80％)，但用到劇毒的危險(xiǎn)品甲磺酰氯。

US4696943報(bào)道了采用氯甲酸乙酯為活化劑、三乙胺為縛酸劑的合成左乙拉西坦的方法。反應(yīng)低溫(-30～-40℃)下進(jìn)行，粗品經(jīng)丙酮重結(jié)晶，收率為72.3％。得到的左乙拉西坦只提供了熔點(diǎn)和比旋光的物性數(shù)據(jù)。所有文獻(xiàn)中也沒有關(guān)于左乙拉西坦的化學(xué)純度與光學(xué)純度的數(shù)據(jù)報(bào)道。此方法收率低，成本高，反應(yīng)條件苛刻需要低溫(-30～-40℃)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種收率高、成本低、適合于工業(yè)化的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化制備高純度的左乙拉西坦的方法。

文獻(xiàn)US4696943報(bào)道的采用氯甲酸乙酯為活化劑、三乙胺為縛酸劑，由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸的氨化制備左乙拉西坦的方法，在-30～-40℃的溫度下反應(yīng)，得到粗品經(jīng)過兩次重結(jié)晶，總收率僅為65～70％。

本發(fā)明采用氯甲酸乙酯為活化劑、二異丙基乙胺為縛酸劑的合成方法，由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸經(jīng)氨化得到高光學(xué)純度和高化學(xué)純度的左乙拉西坦。

本發(fā)明在(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制備左乙拉西坦的反應(yīng)中，以氯甲酸乙酯為活化劑、二異丙基乙胺為縛酸劑，氨化反應(yīng)的溫度提高到-5～25℃，反應(yīng)得到左乙拉西坦粗品。使用添加少量有機(jī)胺的乙酸乙酯為重結(jié)晶溶劑，經(jīng)一次重結(jié)晶即得到合格的高純度的左乙拉西坦。其中重結(jié)晶溶劑的用量為左乙拉西坦粗品的1～3倍(v/w)，有機(jī)胺為三乙胺、二異丙基乙胺；有機(jī)胺在乙酸乙酯中的含量為0.5～2％(v/v)。反應(yīng)總收率為84～85％。

本發(fā)明制得的高純度的左乙拉西坦，化學(xué)純度99.6％以上，光學(xué)純度99.5％以上，已知雜質(zhì)(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的含量小于0.1％。未知雜質(zhì)小于0.05％。

本發(fā)明提供的高純度左乙拉西坦的制備方法，反應(yīng)條件溫和，可在室溫下進(jìn)行，操作簡單可行、收率高成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，實(shí)施例為理解發(fā)明而非限制權(quán)利范圍。

實(shí)施例一：