[發明專利]一種合成康布他汀的方法

有效

• 申請號: 200910051154.2
• 申請日: 2009-05-14
• 公開（公告）號: CN101885738A
• 公開（公告）日: 2010-11-17
• 發明（設計）人: 吳范宏;肖繁花;周衛國;徐方明;熊楊;蘇敏
• 申請（專利權）人: 上海華理生物醫藥有限公司;浙江野風藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/12
• 分類號: C07F9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及康布他汀(CA4P)的一種制備方法，屬化工合成領域。特別是涉及以異香草醛和三苯甲基氯為原料，得到中間體異香草醛保護體3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽經Wittig反應、水解脫保護基得到CA4；經CA4與亞磷酸二芐酯成磷酸芐酯、脫芐基成鈉鹽得到目標化合物康布他汀的合成方法。

背景技術

康布他汀(CA4P)由美國OXIGENE公司開發的新型抗腫瘤前體藥物，其原藥為CA4(Combretastatin?A4)，系從非洲灌木Combretum?Caffrum的樹皮中分離得到的一種多羥基二苯乙烯類天然產物。CA4P是微管蛋白結合劑，能干擾腫瘤血管內皮細胞的有絲分裂過程，具有很強的抗血管效應、抑制癌細胞增長、抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用，CA4P還因其前體化設計而具有適合臨床應用的良好藥代動力學性質并對瘤體呈現靶向性，CA4P對所有癌癥模型均顯示體內活性，被譽為血管靶向劑(Vascular?Targeti-ng?Agent，VTA)中的佼佼者，是全球范圍內第一個進入臨床研究的VTA。

康布他汀的合成路線分為兩大步。第一步是合成原藥CA4；第二步再由CA4合成前體藥物CA4P。

有關CA4的合成主要有以下三種方法：Perkin方法、Suzuki反應方法、Wittig反應方法。文獻WO0249994報道了Perkin方法，采用3，4，5-三甲氧基苯乙酸和異香蘭素為原料制備，此方法存在的問題是，Penkin反應一步未給出高順反異構體的比例；最后一步脫羧反應溫度較高，需230℃以上，不適宜工業化生產；另外CA4中的雙鍵在200℃溫度很容易發生氧化、聚合、異構化等副反應，所以這條路線不是理想的路線。ZL200410051498報道了Perkin反應的改良方法，只是把原料改為3，4，5-三甲氧基苯甲醛和對甲氧基苯乙酸，但并不能解決根本問題。文獻J.Org.Chem.，2001，66：8135報道了Suzuki反應方法，所需原料3，4，5-三甲氧基苯硼酸價格昂貴。文獻Synthesis，1999：1656-1660報道了Suzuki的改良方法，將3，4，5-三甲氧基苯甲醛經兩步反應得到3，4，5-三甲氧基苯乙炔，再與4-碘-2-甲氧基苯酚偶合、硼試劑還原得到CA4。此法克服了Wittig反應中雙鍵的順反異構現象，但需要-78℃的低溫條件，制備過程需要用到價格昂貴的有機鈀試劑Pd(PPh₃)₄，不適于工業化生產。

Wittig方法是羥基保護的異香草醛和3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽通過Wittig反應、脫保護基得到CA4，3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽以3，4，5-三甲氧基苯甲醇為原料，經溴代、成膦鹽合成，此法工藝操作簡單，大部分原料易得，得到的產物構型主要為Z(Z/E的比例為3.6∶1)。文獻中國醫藥工業雜志，2001，32：531-532和文獻J.Med.Chem.，1995，38：1666-1672報道了異香草醛用叔丁基二甲基氯硅烷保護，此法雖然總收率很高，但產物構型主要為E，Z/E的比例僅為1∶1.5，分離需硅膠柱，而且脫保護試劑價格昂貴，不適合工業化生產。文獻ZL200410042580報道了CA4的聚合物固載合成方法，通過聚合物固載合成異香草醛的3-位保護，其所用到的固載樹脂價格昂貴，且國內供應非常有限，限制了該方法的工業化。

CA4P是CA4的磷酸酯二鈉鹽。由CA4合成CA4P磷酸酯雙鈉鹽，不同的合成路線，主要是采用不同的磷酸酯試劑。CN1465580報道了三氯氧磷法，用三氯氧磷直接反應后，由于CA4P極易溶于水，最后CA4P和無機鹽很難分離，造成產品質量控制困難。WO0206279報道了氯代雙-(2，2，2-三氯乙基)膦酸酯方法，用氯代雙-(2，2，2-三氯乙基)膦酸酯和CA4反應，隨后用鋅和醋酸還原，再和碳酸氫鈉或氫氧化鈉成鹽得產品。原料較貴，條件苛刻，需要經過兩次樹脂交換才能等到CA4P鈉鹽，在操作和工業化方面存在很大的局限性。分離提純操作繁復、收率低，不適合大規模生產，無法滿足臨床試驗的需要。中國醫藥工業雜志，2001，32：531-532給出了N，N-二乙基胺基-二叔丁基膦酸酯的方法，方法試劑價格較高、成本太高。

發明內容

本發明的目的在于克服上述不足之處，提供一種適合于工業化制備康布他汀的制備方法。