[發(fā)明專利]靈芝酸單體Me環(huán)糊精包合物及其口服固體制劑的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910050801.8
• 申請(qǐng)日: 2009-05-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101623502A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高峰;鐘建江;陶少林;謝毅妮;王芬;孫軍;孫怡;陳香;李英波;王家樂(lè)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/575;A61K9/20;A61K9/48;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 上海三和萬(wàn)國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所
• 代理人: 劉立平

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種靈芝酸單Me環(huán)糊精包合物及其口服固體制劑的制備方法。

【背景技術(shù)】

靈芝酸具有抗腫瘤、抗HIV-1病毒、調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛等功效，是靈芝的主要有效成分之一，靈芝酸單體Me(GA-Me)具有增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)。膠囊劑(capsules)系指將藥物填裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑，構(gòu)成上述空心硬質(zhì)膠囊殼或彈性軟質(zhì)膠囊殼的材料是明膠、甘油、水以及其它的藥用材料，但各成分的比例不盡相同，制備方法也不同。

靈芝是我國(guó)的名貴藥用真菌，它可治療多種疾病，是滋補(bǔ)強(qiáng)壯、扶正固本、有利于機(jī)體保持或恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。靈芝酸則是近年來(lái)從靈芝中分離得到的另一類具有廣泛藥理活性的物質(zhì)，是當(dāng)今靈芝研究的又一熱點(diǎn)，研究表明靈芝酸具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、降血壓、降血脂、鎮(zhèn)痛等功效，是靈芝的主要有效成分之一。靈芝酸單體Me(GA-Me，3α，15-diacetoxy-5-lanost-7，9(11)，24E-trien-26-oic?acid，)是從靈芝酸中提取出來(lái)的一種單體，GA-Me為淺黃色的粉末，具有一定引濕性，無(wú)臭，無(wú)味，幾乎不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)IL-2?and?IFN-γ的表達(dá)和提高NK細(xì)胞活性，從而提高機(jī)體免疫水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)，GA-Me對(duì)機(jī)體免疫有一定的調(diào)節(jié)作用。

靈芝酸單體Me大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，GA-Me在胃液中不穩(wěn)定，并且水介質(zhì)中不溶解，致使常規(guī)劑型片劑、膠囊劑等口服劑型的生物利用度較低，在療效方面表現(xiàn)出起效慢、個(gè)體差異大等問(wèn)題。因此提高GA-Me在腸道的溶解度將能有效地促進(jìn)GA-Me的吸收，達(dá)到提高口服生物利用度的目的。有日本專利：公開(kāi)特許公報(bào)特開(kāi)平4-304890，公開(kāi)了靈芝酸的發(fā)酵生產(chǎn)工藝，但所得的產(chǎn)物中靈芝酸的含量?jī)H為0.46～1.0毫克/100毫克干重。鐘建江和湯亞杰公開(kāi)了有關(guān)發(fā)酵法同時(shí)生產(chǎn)靈芝多糖和靈芝酸的專利(專利公開(kāi)號(hào)CN1375557，CN1316519)，可以高效率生產(chǎn)靈芝酸，粗靈芝酸的總含量可達(dá)5毫克/100毫克，總產(chǎn)量高達(dá)1克/升。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN1181271公開(kāi)了一種高活性靈芝酸多糖和高含量靈芝酸的制備方法，提取物的得率提高40％，中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN1286119公開(kāi)了一種靈芝保健品及其制備方法，靈芝酸純度為15％，對(duì)腫瘤的抑制率達(dá)30％上。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN101084905A公開(kāi)了體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明：靈芝酸T或靈芝酸Me具有顯著的抑制人類腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖作用，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN101348513A公開(kāi)了一種靈芝酸的提取方法及其軟膠囊的制備方法；然而通過(guò)制備靈芝酸單體Me與環(huán)糊精及其衍生物包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高靈芝酸單體Me在水中的溶解度、增加靈芝酸單體Me的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高靈芝酸單體Me的生物利用度的方法未見(jiàn)報(bào)道。

環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A通型，空穴的開(kāi)口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈很強(qiáng)的疏水性。很多分子都能被環(huán)糊精分子包嵌在內(nèi)形成超分子結(jié)構(gòu)。利用環(huán)糊精將藥物制成包合物后可使液態(tài)藥物固化，提高藥物的穩(wěn)定性，增大了藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度。

膠囊劑具有如下一些特點(diǎn)：①能掩蓋藥物不良嗅味或提高藥物穩(wěn)定性：因藥物裝在膠囊殼中與外界隔離，避開(kāi)了水分、空氣、光線的影響，對(duì)具不良嗅味或不穩(wěn)定的藥物有一定程度上的遮蔽、保護(hù)與穩(wěn)定作用；②藥物在體內(nèi)起效快：膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直接填裝于囊殼中，不受壓力等因素的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度將高于丸劑、片劑等劑型；③液態(tài)液藥的固體劑型化：含油量高的藥物或液態(tài)藥物難以制成丸劑、片劑等，但可制成膠囊劑，將液態(tài)藥物以個(gè)數(shù)計(jì)算，服藥方便；④可延緩藥物的釋放和定位釋藥：可將藥物按需要制成緩釋顆粒裝入膠囊中，達(dá)到緩釋延效作用。

根據(jù)囊殼的差別，通常將膠囊劑分為硬膠囊和軟膠囊(亦稱為膠丸)兩大類：

(1)硬膠囊劑(hard?capsules)是將一定量的藥物(或藥材提取物)及適當(dāng)?shù)妮o料(也可不加輔料)制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中而制成；

(2)軟膠囊劑(soft?capsules)是將一定量的藥物(或藥材提取物)溶于適當(dāng)輔料中，再用壓制法(或滴制法)使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中；