[發明專利]噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 200910050594.6
• 申請日: 2009-05-05
• 公開（公告）號: CN101544655A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 許杏祥;楊立平;陳慧新;龔玲
• 申請（專利權）人: 上海醫藥(集團)有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 孫躍虹

1.制備通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋體或光學活性 體或其鹽的制備方法，

其中：X是鹵原子；

R是C₁～C₄的烷基；

其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)以2-(2-噻吩)乙胺(I)和鹵代苯甲醛(II)為原料在氰 化物存在下反應制得化合物(III)的外消旋體或相應的鹽；

(2)化合物(III)的外消旋體在醇的存在下用干燥HCl處理， 然后水解得到酯化物(IV)的外消旋體或相應的鹽；或進一步對化合 物(IV)的外消旋體進行拆分獲得化合物(IV)的光學活性體或相應 的鹽；

(3)化合物(IV)的外消旋體或光學活性體或相應的鹽與甲醛 進行反應環合得到化合物(V)的外消旋體或光學活性體或相應的鹽； 外消旋體的化合物(V)經L-樟腦磺酸拆分制得右旋體化合物(+) (V)；

其中MCN為堿金屬氰化物、三甲基硅烷基氰化物、氰化銅或氰 化氫。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的噻吩并[3， 2-c]吡啶衍生物是(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡 啶-5(4H)-乙酸甲酯或其在藥學上可接受的鹽。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的(S)-α-(2- 氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其在藥 學上可接受的鹽的制備方法包括以下步驟：

(1)2-(2-噻吩)乙胺與鄰氯苯甲醛在亞硫酸氫鹽和氰化物存 在下于50-60℃反應獲得[2-(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa)；

(2)化合物(IIIa)在含飽和干燥氯化氫氣體的無水甲醇溶液中 加熱回流反應后，加水水解獲得α-[(2-噻吩)乙胺基]-α-(2-氯 苯基)乙酸甲酯(IVa)；

(3)化合物(IVa)與甲醛反應酸環合得到外消旋體化合物α- (2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯(VI)；

(4)外消旋體化合物(VI)采用L-樟腦磺酸為拆分劑拆分制得 光學活性體(+)(VI)化合物。

4.根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于其中所述的氰 化物為堿金屬氰化物、三甲基硅烷基氰化物、氰化銅或氰化氫。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述的(S)-α- (2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其 在藥學上可接受的鹽的制備方法包括以下步驟：

(1)向30％-35％亞硫酸氫鈉溶液30ml中加入10-15g鄰氯苯甲 醛，攪拌，加入10-13g2-(2-噻吩)乙胺、30％NaCN溶液15ml，50-60 ℃反應5-7小時，加水，乙酸乙酯萃取，有機層無水硫酸鈉干燥，減 壓去溶劑即得；

(2)無水甲醇100g中通入干燥氯化氫氣體，使飽和；投入步驟 (1)產物10-20g，加熱回流反應數小時，冷至室溫，加水水解，再 加二氯甲烷40-60ml，用碳酸鈉水溶液中和至弱堿性；水層用二氯甲 烷提取，合并有機層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑即得；

(3)將步驟(2)產物35-45g溶于400ml二氯甲烷，攪拌下滴 加75-85ml甲醛溶液，加熱至回流，反應3小時；分出有機層，水層 用100ml二氯甲烷提取，合并有機層，洗至中性，無水硫酸鈉干燥， 蒸干溶劑即得中間產物；所得中間產物溶于100ml二氯甲烷，室溫攪 拌，滴加6N?HCl-DMF溶液200ml，加熱至60℃保溫反應1小時； 減壓去溶劑，加入二氯甲烷150-250ml，用飽和碳酸氫鈉溶液洗至中 性，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑即得；

或將上述中間產物溶于200g無水甲酸，反應液加熱至45-50℃， 保溫反應2小時；減壓除去大部分溶劑，冷至室溫，加冰水200g， 再用二氯甲烷150-250ml提取二次，合并有機層，洗至中性，無水硫 酸鈉干燥，蒸干溶劑即得；

(4)把50-60g步驟(3)產物溶于150-200ml丙酮中，攪拌下 在30-40℃滴加40gL-樟腦磺酸-水和物，保溫2小時，室溫下攪拌48 小時，過濾收集固體鹽并用少量丙酮洗滌，烘干；

(5)將10-30g(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽加入70-90ml二 氯甲烷和20ml水的混合液中，用碳酸鈉水溶液調至堿性，分出有機 層，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，除去二氯甲烷，所得產物溶于 50ml丙酮，在冰浴冷卻下加入等摩爾濃硫酸，室溫攪拌4小時，過 濾得白色固體，烘干即得。