[發(fā)明專利]一類香豆酰精脒類化合物或其植物提取物的藥物應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910049136.0
• 申請日: 2009-04-10
• 公開（公告）號: CN101856346A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊義芳;金麗麗;楊必成;李坤
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61P13/08;A61P35/00;C07C235/34
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類香豆酰精脒類化合物或其植物提取物的新應(yīng)用。

背景技術(shù)

良性前列腺增生(benign?prostatic?hyperplasia，BPH)是老年男性的多發(fā)病之一，隨著年齡的增長，BPH的發(fā)病率也不斷升高，據(jù)統(tǒng)計60歲男性中，BPH的發(fā)病率為50％；70-79歲的老年男性中，BPH的發(fā)病率為70％；至80歲，BPH的發(fā)病率高達90％。良性前列腺增生的主要臨床表現(xiàn)為：下尿路癥狀(lower?urinary?tract?sympertom，LUTS)和膀胱梗阻癥狀(bladder?outletobstruction，BOO)。下尿路癥狀是由逼尿肌功能不穩(wěn)定和功能減退引起的一系列癥狀，包括尿頻、尿急、夜尿及急迫性尿失禁等癥。膀胱出口梗阻(bladderoutlet?obstruction，BOO)是由尿道平滑肌舒張不暢引起排尿躊躇、排尿費力、尿線變細、尿流無力、終末滴瀝、排尿時間延長、尿急、慢性尿潴留及充溢性尿失禁等系列癥狀，嚴重者可伴發(fā)血尿、尿毒癥和前列腺癌等，嚴重影響著患者的健康和生活質(zhì)量。

雖然良性前列腺增生的發(fā)病率較高，但其發(fā)病機理至今尚未完全闡明，目前認為是一種復(fù)雜的多病因疾病。增生的存在依賴兩種重要因素：動力學(xué)因素和靜力學(xué)因素，二者共同作用影響病變程度。其中，動力學(xué)因素依賴基質(zhì)平滑肌的活動，其梗死表現(xiàn)取決于平滑肌受體接受刺激而引起的緊張性或(和)收縮活動的增加；靜力學(xué)因素與增生組織的存在有關(guān)，它比較持久且不依賴于內(nèi)源性和外源性刺激，表現(xiàn)為緩慢的進行性發(fā)展。關(guān)于其發(fā)病機制，現(xiàn)在的主要學(xué)說有：①“雙氫睪酮學(xué)說”，該學(xué)說認為雄性激素活化形成的二氫睪酮(DHT)在前列腺組織中的積聚是前列腺增生的致病因素。②“雌/雄激素協(xié)同效應(yīng)學(xué)說”，認為老年期內(nèi)內(nèi)分泌失衡，血清中雌/雄激素比例升高是前列腺增生的致病因素。③“基質(zhì)-上皮相互作用學(xué)說”，認為前列腺基質(zhì)和上皮細胞是相互影響，相互依存的，前列腺增生的發(fā)生是基質(zhì)-上皮相互作用紊亂的結(jié)果。④“炎癥/生長因子發(fā)病理論”認為炎癥和生長因子的釋放，可以起到誘發(fā)BPH的作用。然而作為一種多病因疾病，以上任何一種學(xué)說都不能獨立解釋BPH的發(fā)病機制。

由于激素在前列腺增生中的重要作用和α-腎上腺能受體迅速緩解平滑肌痙攣的強大作用，5α-還原酶抑制劑和α-腎上腺能受體拮抗劑成為抗前列腺增生的主要藥物。然而隨著對BPH病因?qū)W和病理生理學(xué)研究的不斷深入，許多新的潛在靶點被不斷發(fā)現(xiàn)，如環(huán)氧合酶-2(COX-2)、前列腺特異性抗原(PSA)、磷酸二酯酶同功酶5(PDE-5)、糖酵解酶、生長因子等。因此針對多指標(biāo)、多靶點來設(shè)計并篩選抗前列腺增生的活性物質(zhì)具有重要意義。

前列腺增生引起的病理改變基本原因是造成膀胱出口部梗阻，以致引起膀胱功能損害甚至腎功能損害。因此，前列腺增生的治療原則首先是盡快減輕，甚至解除梗阻，保護膀胱逼尿肌的功能，保護腎功能。α₁-AR在前列腺組織上的分布和功能效應(yīng)與前列腺增生的動力性梗阻密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，前列腺增生患者40％的尿道壓力來自α₁腎上腺素受體的調(diào)節(jié)。因此推測α₁腎上腺素受體的突然刺激能引起前列腺平滑肌的收縮，導(dǎo)致尿道壓力的閉合性增強，引起尿流梗阻及膀胱刺激癥狀。α₁腎上腺素受體拮抗劑(α₁?adrenergicantagonists，α₁-ARA)能夠減輕括約肌緊張程度和前列腺增生程度從而緩解癥狀，是目前公認的治療BPH及由其引起的下尿路癥狀(LUTS)的首選藥物。

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥改變常與良性前列腺增生(BPH)并存，而且炎癥相關(guān)因子在BPH組織中增多，提示前列腺組織內(nèi)炎癥反應(yīng)可能與BPH的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。環(huán)氧化酶-2(COX-2)是調(diào)節(jié)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(PGE)的重要限速酶，可被性激素、生長因子及炎癥因子等誘導(dǎo)表達并調(diào)節(jié)細胞增殖及凋亡。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)COX-2被抑制后，前列腺指數(shù)降低，前列腺細胞萎縮，細胞增殖減少，凋亡增加，TGFβ1表達升高，EGF表達下調(diào)，提示抑制前列腺內(nèi)COX-2的表達可影響生長因子EGF和TGFβ1的表達，并部分對抗BPH的發(fā)生。