[發明專利]藍萼丁素衍生物、制備方法及其用途

無效

• 申請號: 200910048552.9
• 申請日: 2009-03-31
• 公開（公告）號: CN101851271A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 李云森;陳子珺;檀愛民;程萍;雷啟福
• 申請（專利權）人: 蘇州金昊藥業開發有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K7/08;C07C69/16;A61K38/08;A61K38/10;A61K31/22;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王敏杰

技術領域

本發明涉及藍萼丁素(GLD)衍生物，特別涉及含有多肽的藍萼丁素(GLD)衍生物。

本發明還涉及所述含有多肽的藍萼丁素(GLD)衍生物的制備方法及其在治療癌癥中的應用。

背景技術

香茶菜為唇形科香茶菜屬植物，廣泛分布于河南、湖北、四川、貴州、陜西、山西、河北等省。全草具有抗菌、消炎等作用，民間用于治療急性黃疽型肝炎、急性膽囊炎、跌打損傷、毒蛇咬傷、膿疙疹等。其藥理作用未見報道。對鄂西香茶菜粗制劑進行了藥理作用的研究，結果表明其對體內和體外的艾氏腹水癌腫瘤細胞有明顯的抑制作用。

唇形科香茶菜屬植物。在亞洲東部和非洲西部廣為分布，全世界約有150種，我國約有90種25個變種。其中約有30種民間作為藥用，作為清熱解毒、抗癌消炎、健脾、活血、杭菌藥來使用。人們對該屬植物的-菇類成分作了研究，已從中提取了百余種藥類成分。經藥理篩選發現許多二萜化合物具有細胞毒、抗腫瘤、杭炎活性作用。在研究中還發現該屬植物除含二萜成分外，還富含三萜，脂肪酸以及少量的黃酮、倍半萜、鏈烴等。

藍萼香茶菜是唇形科香茶菜屬植物，分布在我國的東北、華北，朝鮮.日本，原蘇聯遠東地區，吉林省資源尤其豐富。藍萼香茶菜具有健胃、清熱解毒、活血、抗菌消炎和抗癌活性，用于胃炎、肝炎初起、感冒發熱、乳腺炎、關節痛等疾病。現代研究發現全草對心血管有一定的作用，而其中的有效成分對血小板聚集及癌癥有一定的影響。從上世紀80年代至今各國學者對其藥理及化學等各方面進行了研究，以我國學者研究的較多。

1981年許云龍等人從藍萼香茶菜中提取出藍萼甲素(glaucocalyxinA)和藍萼乙素(glaucocalyxinB)，從光譜中推斷藍萼甲素具有香茶菜屬二萜典型的巧一氧-16一貝殼杉烯(ent-15-oxo-I6-kaurene)骨架，而藍萼乙素是藍萼甲素的14一乙酰化物，把兩者分別乙酰化，得到相同的乙酰化物，從而證實了兩者的相互關系。隨后趙全成也從吉林產藍萼香茶菜中分得這兩種二萜。

1988年劉晨江等從北京地區產藍萼香茶菜中分得甲素和乙素外，還分得藍萼丙素(glaucocalyxinC)，結構為對映-7p，14a，15a-三羥基-16-貝殼杉-3-酮。Dongsa?kimls，除了從中分出藍萼甲素、藍萼乙素和藍萼丙素，還分出了兩種新二萜glaucocalyxinD和glaucocalyxinE并列出了這五種化合物的結構紅外紫外吸收值、最主要的1H一核磁共振、13C一核磁共振化學位移值及質譜數據值。

金永日等從藍萼香茶菜根中分得了藍萼甲素，另外王先榮等從安徽產王棗子(lsodonamethystoides(Benth)CyWuetHsuan)中也分得藍萼甲素。王慧芬等人用反相高效液相色譜法外標法對不同部位及不同采集期的藍萼香茶菜中藍萼甲素的含量進行了測定，結果表明葉中藍萼甲素遠高于根、莖。不同采集期以7-8月份含量高，9月末含量下降。張元桐等也采用反相HPLC測定藍萼甲素含量，測得藍萼甲素含量為1.03％，平均回收率為99.2％。趙全成從藍萼香茶菜中分得p一谷甾醇和熊果酸。藍萼香茶菜用乙醇提取后經硅膠柱層析和HPLC制備柱層析分離得到4個化合物齊墩果酸，阿江欖仁酸，毛花獼猴酸B和熊果酸。代桂明玉等人從藍萼香茶菜中還分得蘆丁和和胡蘿卜甙。

楊學儉等用日本島津AA-670型原子吸收分光光度計，以中科院環化所提供的桃葉為標準參照物，對藍萼香茶菜的根、莖、葉分別進行測定發現藍尊香茶菜的莖、葉中Fe，Cu，Mn，Se的含量都是較高的，現代醫學研究已經證明，這些元素的存在對防治癌癥及其它一些疾病是有作用的，提示藍萼香茶菜在此方面有一定作用。后有人用ICP-AES儀測定了河北藍萼香茶菜不同部位多種元素的含量，發現其葉中5種宏量元素K，Na，P，Ca，Mg的含量高于根和莖，8種微量元素Zn，Fe，S，Ba，Li，Al，V，Ti的含量也是葉中偏高，首次發現香茶菜葉中含有稀土元素Ce，Y，Yb，數據提示多年生草本植物藍萼香茶菜的最佳藥用部分可能是葉。