[發(fā)明專利]喜樹堿及其類似物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910047232.1
• 申請日: 2009-03-06
• 公開（公告）號: CN101824038A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳芬兒;匡云艷
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;B01J27/06;B01J23/44
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種(dl)-喜樹堿及其類似物的制備方法。

背景技術(shù)

喜樹堿(R₁=R₂=H，camptothecin，CPT)是1966年由美國Wall等（WallME,Wani? M?C,Cook?C?E?et?al.J?Am?Chem?Soc.,1966,88(16):3888）首次從珙桐科 植物喜樹中分離得到的一個含有喹啉五環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的抗腫瘤生物堿。從1985年 Hsiang等（HsiangYH,Hertzberg?R,Hecht?S?et?al.J?Bio?Chem.,1985,260: 14873）發(fā)現(xiàn)喜樹堿是拓撲異構(gòu)酶I的特異性抑制劑這一獨特作用機制后，此類化 合物的研發(fā)進入了高速發(fā)展階段。二十多年來喜樹堿及其衍生物的高效化學(xué)全合 成一直是藥物化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點之一，國內(nèi)外的不同研究小組已相繼報道了30 多條喜樹堿及其類似物的全合成路線（Du?W.Tetrahedron,2003,59:5120）， 在眾多合成方法中三環(huán)羥內(nèi)酯（IV）與取代鄰氨基苯甲醛（酮）(V)經(jīng)一步 Friedlander縮合反應(yīng)而方便制備高活性的取代喹啉環(huán)喜樹堿類似物的策略尤其 令人感興趣。

美國專利4894456，歐洲專利220601，Terasawa等（TerasawaH,SugimoriM, Ejima?A?et?al.Chem?Pharm?Bull,1989,37(12):3382）及繆震元等（繆震元, 張萬年,姚建忠等.中國藥物化學(xué)雜志,2005,15(4):244）先后報道了在化學(xué) 計量金屬路易斯酸氯化銅、醋酸銅或雷尼鎳/氯化亞銅合金為催化劑，在碳酸鉀 或二甲胺存在下化合物（II）經(jīng)氧氣氧化生成化合物（III），繼而在酸性水溶液 中縮酮脫保護得到三環(huán)羥內(nèi)酯（IV）。Terasawa等（TerasawaH,SugimoriM,Ejima? A?et?al.J?Chem?Soc?Perkin?Trans?1,1990,(1):27）還報道了將中氮茚衍 生物經(jīng)溴代、堿性醇解及酸性水解等一系列復(fù)雜的化學(xué)轉(zhuǎn)化制備化合物（IV）。 這些方法均存在催化劑用量大、三廢污染嚴重、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)步驟繁瑣、 工藝復(fù)雜等缺點。化合物（IV）與取代鄰氨基苯甲醛（酮）（V）的Friedlander 縮合反應(yīng)通常是在對甲苯磺酸催化下，在無水甲苯/乙醇體系中共沸帶水反應(yīng) 5～10小時而制得喜樹堿及其類似物（I），但是此技術(shù)存在反應(yīng)收率低且產(chǎn)品純度 差等不足，不利于大規(guī)模制備。中國專利101270123描述了在氯化三甲基硅烷的 作用下，化合物（IV）與化合物（V）進行Friedlander縮合制備化合物（I），雖 然此技術(shù)反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度有一點提高，但是仍然存在氯化三甲基硅烷的用量 過大（相對反應(yīng)底物4～5倍化學(xué)計量最佳）及反應(yīng)操作不簡便等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種三廢污染小、反應(yīng)高效、 簡便、低成本制備(dl)-喜樹堿及其類似物（I）的方法。

（I）

式中R₁=H，OH，OCH₃；R₂=H，C_1～5烷基。

本發(fā)明提出的合成喜樹堿及其類似物（I）的方法，以3,10-二氧-4-乙基-6,6- 雙取代烷氧(硫)基-1,4,7,8-四氫吡喃(3,4-f)中氮茚（II）為起始原料，其合成路 線如下：

式中R₁=H，OH，OCH₃；R₂=H，C_1～5烷基；R₃，R₄為相連或不相連的直鏈 或支鏈C_1～5烷基；X為氧或硫。

本方法對應(yīng)于上述合成路線，包括下述步驟：

a)在催化劑鈀/碳作用下，化合物(II)進行氧化反應(yīng)生成化合物(III)；

b)由步驟a)所得化合物(III)經(jīng)碘催化脫縮酮反應(yīng)生成化合物(IV)；

c)由步驟b)所得化合物(IV)與取代鄰氨基苯甲醛（酮）(V)在碘催化下經(jīng) Friedlander縮合反應(yīng)制得喜樹堿及其類似物（I）。

本發(fā)明中，