[發明專利]含硫二萜化合物、制備方法及其藥物組合物

無效

• 申請號: 200910047103.2
• 申請日: 2009-03-05
• 公開（公告）號: CN101824025A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 秦繼紅
• 申請（專利權）人: 秦繼紅
• 主分類號: C07D333/48
• 分類號: C07D333/48;A61K31/381;A61P29/00;A61K36/896;A61K125/00
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(一)技術領域

本發明涉及從安徽貝母中的得到的含硫二萜化合物安徽貝母酸及其制備方法和以該化合物或其衍生物為活性成分的藥物組合物，以及該化合物或其衍生物在制備抗炎藥物中的應用。

(二)背景技術

藥用貝母是百合科(Liliaceae)貝母屬(Fritillaria)多種植物的干燥鱗莖，是我國的主要中藥，包括川貝母、浙貝母、平貝母、湖北貝母、安徽貝母等品種。貝母味苦、性寒，貝母主要具有鎮咳、祛痰、平喘、抗菌、抗炎鎮痛、抗潰瘍、抗血小板凝集、抗腫瘤等藥理活性。安徽貝母(Fritillaria?anhuiensis?S.C.Chen?et?S.E.Yin)簡稱皖貝，主要產于安徽省大別山區，80年代經鑒定為百合科貝母屬的新種，早在清朝光緒年間，安徽貝母就被載入物產史籍。根據文獻資料，安徽貝母中主要含有浙貝甲素、浙貝乙素、貝母辛、異浙甲素、皖貝甲素等生物堿，以及多種二萜類化合物。

炎癥為具有血管系統的活體組織對局部損傷的反應；在炎癥反應過程中，因損傷因子的作用，部分組織遭到破壞，部分組織的血管擴張、局部血量增多，而且血漿和白細胞從血管滲出增多，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子，接著發生修復，受損傷組織的愈合和重建。由此可見，炎癥反應與修復過程有緊密聯系，炎癥反應具有潛在的危害性，過度的炎癥反應會造成機體的嚴重損傷，免疫系統、血液凝固系統和纖維蛋白溶解系統以及細胞因子都是炎癥反應的必要因素。炎癥反應與多種疾病密切相關。一氧化氮在炎癥反應的許多環節發揮復雜的作用，炎癥反應時，致炎物或炎癥介質可誘導和增加局部一氧化氮的合成和釋放，如果使用一氧化氮合酶抑制劑可以減輕炎癥的損害程度。研究表明一氧化氮具有促進炎癥的作用，一氧化氮促進炎癥反應的作用包括使血管舒張、形成水腫和局部紅斑、增加炎性滲出、促進敗血癥的發展、激活前列腺素合成酶以及參與包括系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎在內的許多免疫反應及免疫病理過程等。體內一氧化氮的大量釋放，可以導致自身靶細胞的凋亡和溶解，引起自身性破壞，誘發多器官傷害。

多種抗炎藥物發揮其作用與降低體內一氧化氮的合成相關，傳統中藥有多種具有抗炎活性，根據現代藥理學研究，貝母有較強的抗炎活性。

現有技術沒有提供任何與本發明提供的新的含硫二萜類化合物安徽貝母酸及其衍生物有關的信息。既沒有化合物結構確證的公開報道，也沒有從動、植物中提取分離或化學合成制備該化合物的方法的報道，更沒有與該化合物有關的生物活性的公開報道。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種新的含硫二萜類化合物。

本發明的另一目的在于提供從安徽貝母中提取分離本發明的新化合物的方法。

本發明的進一步的目的在于提供具有抗炎作用的藥物組合物。

本發明的另一目的在于提供本發明的新化合物和藥物組合物在制備抗炎藥物方面的用途。

本發明的目的通過下列技術措施實現。

本發明的含硫二萜類化合物安徽貝母酸化學結構式如下式(I)所示，其中R表示為氫。

本發明的二萜類化合物還包括上述化合物的衍生物，包括其藥學上可接受的鹽，如鉀、鈉、鈣、鎂、鋅、銨等，或其酯，R為C₁～C₈的烷基。

本發明提供的含硫二萜類化合物安徽貝母酸是從安徽貝母(Fritillaria?anhuiensis?S.C.Chen?et?S.E.Yin)的干燥鱗莖中提取分離，其制備方法包括以下步驟：

a.貝母粉粹后用溶劑提取，回收提取液，得到稠浸膏。

b.稠浸膏用各種層析方法進行分離，得到目標化合物。

上述步驟a中所說的提取溶劑可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙酮、石油醚、氯仿、乙酸乙酯等溶劑或任意比例的醇、水混合溶劑。優選含水5％---100％的乙醇或甲醇。提取方法可以是煎煮、回流、冷浸、滲漉、微波提取或超聲提取，優選冷浸和超聲提取。

上述步驟b中層析方法，稠浸膏可通過極性或非極性大孔吸附樹脂柱，用水洗去雜質，用含水低于80％的乙醇或甲醇洗脫，將含有目標物的洗脫液濃縮，得到精制液。也可以用各類正相或反相硅膠，其中優選正相硅膠，用洗脫液洗脫，收集含有目標化合物的洗脫液濃縮，得到精制液。

濃縮后的精制液可在硅膠或氧化鋁等正相吸附材料中進行色譜分離，也可在硅烷鍵合硅膠、含有氨基或氨基的硅烷鍵合硅膠等反相分離材料或凝膠中進行色譜分離，收集含有目標物的洗脫液。洗脫液重結晶或蒸干溶劑后分別得到目標化合物。