[發明專利]一種(R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法

有效

• 申請號: 200910044865.7
• 申請日: 2009-01-05
• 公開（公告）號: CN101462947A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: 李海林;王世運;方敏
• 申請（專利權）人: 上海柏鼎醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C59/48
• 分類號: C07C59/48;C07C51/27;C07C51/00;C12P7/42
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬合成血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)中間體的制備領域，特別是涉及一種 (R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法。

背景技術

(R)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酯是合成血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類治療高血壓和 充血性心力衰竭(CHF)藥物的重要中間體。特別是用于依那普利(Enalapril)、苯那普利 (Benazepril)、地拉普利(Delapril)、喹那普利(Quinapril)、賴諾普利(Lisinapril)、西拉普利 (Cilazapril)、雷米普利(Ramipril)、莫西普利(Moexipril)、咪達普利(Imidapril)、螺普利 (Spirapril)、吲哚普利(Indolapril)、阿拉普利(Alacepril)等血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) 的合成。

1992年日本專利(JP04200391)報道消旋的4-苯基-2-羥基丁酸經脂肪酶拆分可得到 (R)-4-苯基-2-羥基丁酸和(S)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酯，收率19％，光學純度達97％e.e。1995 年Chadha，A.等人在Tetrahedron?Lett.1995，6(3)，651頁也報道了消旋的4-苯基-2-羥基丁酸 經脂肪酶拆分可得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸和(S)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酯，光學純度達到99 ％e.e。1992年日本專利(JP05335886)用由L.Dextranicum?IFO?27310產生的酶Leuconostoc 在NADPH存在下，于磷酸鹽緩沖溶液中不對稱還原4-苯基-2-氧代丁酸為(R)-4-苯基-2-羥 基丁酸，收率68％。同年日本專利(JP0471494)也用酶法還原4-苯基-2-氧代丁酸為(R)-4-苯 基-2-羥基丁酸，光學純度達100％e.e，收率95％。1993年，世界專利(WO9313215)用乳酸 脫氫酶還原4-苯基-2-羥基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，光學純度達97％e.e。同年日本 專利(JP05192190)用微生物水解消旋的4-苯基-2-羥基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，光 學純度95％e.e。1989年的歐洲專利(EP329156)用光學純的1-對甲基苯基乙胺和N-羥乙基 苯乙胺分別拆分消旋的4-苯基-2-羥基丁酸，收率61％，光學純度99％e.e。1991年西班牙 專利(ES2019241)和1993年的西班牙專利(ES2035800)都用廉價的氯霉素中間體拆分消旋的 4-苯基-2-羥基丁酸得(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。但該方法很難重復。2000年，Bachvall，J-E 等人在Org.Lett.2000，2(8)，1037頁報道了用手性釘絡合物動力學拆分α-羥基酸酯，但該 法不適合4-苯基-2-羥基丁酸的拆分，光學純度僅18％e.e。1987年，Yamamoto，H.等在J.Med. Chem.1987，30(11)，1984頁報道了將4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸制成手性的孟醇，再經鈀碳不 對稱誘導還原合成(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，三步總收率25％。但孟醇價格很貴。1993年， Pedrosa，R.等人在Tetrahedron?Lett.1993，34(51)，8325葉也報道了用手性誘導合成(R)-4-苯基 -2-羥基丁酸，收率64％，光學純度94％e.e。同年，汽巴公司的Blaser，H.U.等在Stud.Surf. Sci.Catal.1993，78，139頁報道用非均相催化劑氫化還原4-苯基-2-氧代丁酸乙酯得到(R)-4- 苯基-2-羥基丁酸乙酯，光學純度只有80％e.e。1992年日本專利(JP0418050)在L-脯氨酸的 存在下，用硼氫化鈉還原4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸得到(R)-4-苯基-2-羥基-3-丁烯酸，收率 73％，光學純度94％.進一步催化氫化得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。

2002年中國專利(CN1370767)報道了用D-蘋果酸為原料，經羥基保護脫水成酸酐，經 傅克反應得到(R)-4-苯基-4-氧代-2-羥基丁酸，再經氫化還原得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。 但D-蘋果酸價格昂貴。

但迄今為止簡單通用、操作便利、成本低、選擇性高的合成技術路線，便于工業化生 產(R)-4-苯基-2-羥基丁酸還有待進一步研究。

發明內容