[發明專利]一種納米磁共振成像造影劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910042815.5
• 申請日: 2009-03-09
• 公開（公告）號: CN101829339A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 鄒炳鎖;周春姣;容鵬飛;王維;萬強;周建大;張聲旺;張文杰
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種納米磁共振成像造影劑，尤其是涉及一種肝、脾部納米磁共振成像造影劑及其制備方法。

背景技術

磁共振成像(MRI)技術現已發展成為臨床醫療診斷中的一種常見手段，是診斷腫瘤最為有效的方法之一。由于其是無創性的，而且病人不暴露于有潛在危害的輻射中，因此，該技術越來越受到人們的青睞。為了增強病變組織和正常組織圖像之間的對比度和清晰度，需要選用合適的造影劑來顯示解剖學特征。磁共振成像造影劑是一種通過靜脈注射到人體，能縮短成像時間，提高成像對比度和清晰度，顯示組織器官功能狀態的輔助成像的醫藥學診斷試劑，它可方便診療過程，降低誤診率。至今，臨床上約30％～40％的磁共振診斷過程需要有磁共振成像造影劑的輔助，我國每年造影劑的銷售額已超過一億元。

目前用于磁共振成像的造影劑從化學組成上可分為兩大類：過渡金屬配合物順磁類型和超順磁性納米顆粒類型。過渡金屬順磁類小分子造影劑對大腦和中樞神經系統有良好的陽性增強效果，但對體內的一些臟器如肝臟、腎臟等的造影效果不夠理想。超順磁納米顆粒類型造影劑可彌補這一缺陷，且其化學毒性小，臨床使用劑量低，有望于磁共振靶成像，近年來廣受關注。為了避免磁性納米顆粒之間的聚集，提高其穩定性及生物相容性，需要在顆粒的表面包覆生物相容性的大分子或聚合物。已報導過用于包覆磁性顆粒的大分子有蛋白質US4675173A1、US4849210A、CN1724076A，糖類US5766572A、US2007116955A1，抗體WO2008063371A2，氨基酸US6207134B1，聚乙烯吡咯烷酮US2006204438A1等，還未見用腐殖酸類物質修飾的磁性顆粒用于造影劑的報道。

腐殖酸類物質是一類天然有機大分子，是由芳香族及其多種官能團構成的高分子有機物，具有很好的生物相容性，生物活性好，來源廣，價格低。而且，腐殖酸類物質含有多種功能基團，便于和各種抗體進行耦聯，有利于制備靶向試劑。因此，研究開發腐殖酸類物質修飾的超順磁納米顆粒造影劑具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供經腐殖酸類物質修飾的超順磁鐵酸鹽納米晶磁共振成像造影劑和相應的造影劑的制備方法。所述的納米磁共振成像造影劑由外水相和分散于其中的經腐殖酸類物質修飾的超順磁鐵酸鹽納米晶組成。所述的經腐殖酸類物質修飾的超順磁鐵酸鹽納米晶采用化學共沉淀法合成。本造影劑突出的優點在于：制備工藝簡單、成本低廉、化學穩定性好、生物相容性好、細胞毒性小、使用劑量小、時間窗口大、造影效果佳。

實現本發明的發明目的是通過如下方式實現的：

所述的納米磁共振成像造影劑由外水相和分散于其中的經腐殖酸類物質修飾的超順磁鐵酸鹽納米晶組成。其技術特征在于，所述的外水相為生理鹽水、葡萄糖注射液或超純水等適于注射用的緩沖溶液中的一種，其中優選生理鹽水。所述的腐殖酸類物質為富里酸、富里酸鹽、腐殖酸或腐殖酸鹽中的一種，其中優選腐殖酸。所述的超順磁鐵酸鹽納米晶為鐵酸錳、鐵酸鈷、鐵酸鋅、鐵酸鎳、三氧化二鐵或四氧化三鐵中的一種，其中優選四氧化三鐵。所述的經腐殖酸類物質修飾的鐵酸鹽納米晶由可溶性三價鐵鹽和可溶性二價金屬鹽在腐殖酸類物質存在下，采用化學共沉淀法合成。所述的可溶性三價鐵鹽為硝酸鐵、三氯化鐵、硫酸鐵或檸檬酸鐵中的一種，其中優選三氯化鐵。所述的可溶性二價金屬鹽為硝酸錳、硫酸錳、醋酸錳、氯化錳、硝酸鈷、醋酸鈷、氯化鈷、硝酸鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硝酸鎳、硫酸鎳、醋酸鎳、氯化鎳、硫酸亞鐵或氯化亞鐵中的一種，其中優選硫酸亞鐵。

1.所述的納米磁共振成像造影劑的制備步驟如下：

1)在帶有攪拌裝置、回流冷凝裝置、溫度控制裝置和氮氣或氬氣保護的反應釜中，加入質量百分比為0.2％～5％的堿溶液；

2)加入一定量的腐殖酸類物質，形成腐殖酸類物質質量百分比為0.1％～2％的溶液；

3)反應釜升溫至70～100℃，通常加入0.02～0.5M的三價鐵鹽溶液和0.01～0.25M的二價金屬鹽溶液，其中三價鐵鹽與二價金屬鹽的摩爾比最好為2，腐殖酸類物質的質量最好為三價鐵鹽的質量的10％～60％；

4)將反應釜通常在70～100℃保溫反應1～4小時。冷卻后將反應器中溶液離心，用超純水洗滌3～5遍，經硅膠層析柱過柱或采用半透膜滲析方法分離得到純化的腐殖酸類物質包覆的磁性納米晶；

5)將純化后的腐殖酸類物質包覆的磁性納米晶分散于可用于注射的緩沖溶液中，配成0.001～0.5M的可直接靜脈注射的磁共振成像造影劑。