[發明專利]注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200910042356.0
• 申請日: 2009-09-01
• 公開（公告）號: CN101642440A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 張隆鑫
• 申請（專利權）人: 張隆鑫
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7076;A61K47/18;A61P31/12
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 郝傳鑫

技術領域

本發明涉及一種藥物及其制備方法，尤其涉及一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

單磷酸阿糖腺苷(Vidarabine Monophosphate，Ara-AMP)是阿糖腺苷的單磷酸化合物，是通過人工合成的嘌呤核苷化合物。單磷酸阿糖腺苷能夠抑制病毒DNA的合成，具體而言，單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷(Ara-ATP)三磷酸與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它還能夠抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉移酶的活性，使阿糖腺苷滲入病毒的DNA中，并連接在DNA鏈3’-OH位置的末端，從而抑制了病毒DNA的繼續合成。所以單磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制劑，又是病毒DNA合成的終止劑，能夠雙重抑制病毒的復制，有效達到抗病毒的作用。

目前，臨床使用的單磷酸阿糖腺苷劑型大都為注射劑型，其中，由于水針劑具有其效快，易于制備的特點，因此被廣泛采用，如中國專利CN200410021225.1，即公開了一種單磷酸阿糖腺苷劑及其制備方法，然而相比于水針劑，凍干粉針劑不僅具有良好的療效，而且在運輸，儲藏等方面更具有優勢，而且現有技術雖有一些對于單磷酸阿糖腺苷凍干工藝和配方的研究，但現有技術中的凍干粉針劑的配方和制備方法普遍存在生產周期長，產量低、操作工藝復雜、技術含量要求高等問題。

發明內容

有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于，克服現有技術中存在的不足，提供一種產品質量穩定可控并且操作工藝簡單的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法。

為了解決上述技術問題，一方面，本發明的實時方式中提供了一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑，其由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，該單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配方如下：

單磷酸阿糖腺苷 100g

甘露醇 25g

磷酸氫二鈉 3g

磷酸二氫鈉 0.3g

乙二胺四二酸二鈉 1g

注射用水 加至2000mL

將單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配分裝成2mL/瓶，凍干制得粉針劑。

另一方面，，本發明的實時方式中還提供了一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：

①按照權利要求1中配方稱量好所需組分，在無菌條件下溶解并攪拌均勻；

②調pH值范圍為7.0～7.5，定容；

③除菌過濾2～3次，收集濾液；

④灌裝，凍干；

其中，所述凍干過程依次包括：

預凍，將產品放入預凍至-40℃的凍干柜內預凍，使產品凍結實，預凍時間4小時；

升華，預凍完成且冷凝器溫度達到-60℃后，啟東真空裝置，使系統真空度達到10Pa，并維持1小時。而后啟動加熱裝置，控制物料溫度為-20℃。在真空度不高于20Pa條件下，緩慢升華10小時；

升溫干燥，待產品升華完畢，產品呈疏松狀態，維持物料溫度為40℃，真空度10Pa條件保溫干燥4-6小時，結束凍干。

由于本發明將預凍溫度控制在單磷酸阿糖腺苷溶液共熔點以下10℃～20℃，保持4小時，使藥品凍實后再升溫，并且由于本發明中升華干燥時的供熱量控制得較好，適當放慢了升溫速度，控制溫度不超過共熔點，因而更好的防止了噴瓶。此外，如果干燥時間過長，也會造成產品外觀不合格，因此采用本發明所用的凍干工藝，所得產品質地疏松，加水后迅速溶解，很快恢復藥液的原有特性。如果在開始凍結時降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。本發明經反復多次試驗，制定了本品的最佳凍干曲線，所制得的產品具有足夠的強度，不破碎成粉，外形飽滿、不萎縮，色澤均勻，含水量低，多孔性好，加水后能迅速復溶。因此，本發明所涉及的制備方法所制得的產品劑量準確，外觀優良。

在本發的配方中，由于加入了適量的輔料甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和乙二胺四二酸二鈉，能夠進一步提高采用本發明所涉及的制備方法制得的凍干產品的外觀形狀和疏松度，并且使產品的表面更加平整。同時藥物性質也更加穩定，便于藥物的保藏和運輸。