[發明專利]一種乙酰甲喹代謝產物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 200910041118.8
• 申請日: 2009-07-14
• 公開（公告）號: CN101648917A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: 曾振靈;司紅彬;賀利民;陳建新;劉迎春;方炳虎
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司
• 代理人: 林麗明

技術領域

本發明屬于生物化工技術領域，具體涉及一種乙酰甲喹代謝產物及其制備方法和應用。

背景技術

乙酰甲喹(痢菌凈)是我國首創的治療用抗菌藥，是治療嚴重危害養豬業的豬密螺旋體性痢疾(豬血痢)的首選藥與特效藥。通過大面積推廣應用和臨床觀察，證明該藥治療豬密螺旋體性痢疾具有用量小、見效快、療效高、安全可靠、成本低廉、使用方便等特點，治療效果優于其他治療藥。該藥內服易吸收，分布廣泛，消除迅速，主要用于腸道感染，主治豬密螺旋體性痢疾、仔豬白痢、犢牛副傷寒、各類家畜的腸炎、腹瀉、禽霍亂、雛雞白痢、傷寒、大腸桿菌病及兔細菌性腸炎等病。

乙酰甲喹的抑菌機理是抑制細菌脫氧核糖核酸(DNA)的合成。因該藥療效確切和價格低廉，已在我國獸醫臨床廣泛應用。1980年以來，經過四年的大面積推廣應用，推廣面已擴大至全國29個省、市、自治區的大部份地區。由于減少了因本病引起的豬只死亡、增重減少、飼料損耗率增加所造成的損失，1980年至1986年經濟效益累計已達6.4億元。但是該藥的毒理、在食品動物體內殘留研究較少。在動物體內的代謝情況還沒有研究報道，很多情況均不甚了解，目前還沒有乙酰甲喹在動物體內代謝的相關文獻報道。

動物源食品中獸藥殘留可以引起過敏反應、細菌耐藥性、慢性毒性作用等。隨著喹噁啉-1，4-二氧化合物類藥物研制和推廣以來，其毒副作用也備受關注，喹噁啉類中的喹乙醇、卡巴氧、喹烯酮、喹賽多的毒性、代謝與殘留已經有不少研究報道。由于本類藥物的特殊毒性，其使用受到禁止或嚴格限制：如卡巴氧在微生物和哺乳動物測試系統中均為強誘變劑，惡性和良性腫瘤發生率顯著增加；喹乙醇也具有誘變性，良性腫瘤發生率也顯著增加等。鑒于卡巴氧和喹乙醇在養殖業的安全性欠佳，具有潛在的安全隱患。

大部分喹噁啉類藥物的藥動學和殘留的研究已經得到了開展，如國內外對喹乙醇、卡巴氧、喹賽多、喹烯酮等喹噁啉類藥物已經有不少報道，但對我國擁有自主知識產權的獸藥乙酰甲喹的相關研究尚屬于空白。乙酰甲喹的藥動學、代謝和殘留尚未得到深入研究，也未有關于乙酰甲喹殘留標示物以及最高殘留限量的報道。

針對喹噁啉類藥物添加劑的大量濫用造成其在動物體內的含量嚴重超標的問題，制定喹噁啉類所有藥物的休藥期和殘留限量是非常迫切的，但休藥期的制訂應該根據該藥的殘留標示物和原藥的殘留消除規律來制訂，所以喹噁啉類中每個藥物的體內的代謝產物的結構推測鑒定和純品合成是制定殘留限量的前提必要條件。大部分喹噁啉類藥物的藥動學和殘留的研究已經得到了開展，但對我國擁有自主知識產權的獸藥乙酰甲喹的相關研究尚屬于空白。

目前國內對乙酰甲喹的檢測技術尚停留在對原藥的檢測，乙酰甲喹的的藥動學和代謝殘留尚未得到深入研究，也未有關于乙酰甲喹殘留標示物以及最高殘留限量的報道。隨著國際標準的提高，我國貿易的國際化，這種檢測技術已經不能滿足要求，為了與國際接軌，我國有必要加大對乙酰甲喹代謝產物的研究力度。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種乙酰甲喹的初級代謝產物。

本發明的另一個目的在于提供上述乙酰甲喹代謝產物的制備方法。

本發明的另一個目的在于提供上述乙酰甲喹代謝產物在作為對乙酰甲喹的各種研究中的標準品的應用。

本發明的上述目的是通過如下方案予以實現的：

一種乙酰甲喹代謝產物，其化學名稱為3-甲基-2-乙醇基喹噁啉-1，4-二氧化物，分子式為C₁₁H₁₂N₂O₃，分子量為220.21，其化學結構式如式(I)所示：

一種制備上述3-甲基-2-乙醇基喹噁啉-1，4-二氧化物的方法，該方法是以乙酰甲喹為原料，在溶劑存在下進行還原反應，乙酰甲喹在還原劑的作用下還原羰基，同時監控反應終點，然后對反應產物進行重結晶從而獲得高純度的3-甲基-2-乙醇基喹噁啉-1，4-二氧化物。

上述還原反應的反應方程式如下所示：

還原反應通常都是溶劑條件下進行的，上述制備方法中，還原反應的溶劑為還原反應中常用的試劑，如水、甲醇、乙酸乙酯或乙腈等中的任意一種或一種以上的混合溶劑。