[發明專利]放線菌素類化合物放線菌素V在制備抗肝癌藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910040694.0
• 申請日: 2009-06-30
• 公開（公告）號: CN101601856A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 黎孟楓;袁潔;林璧潤;朱勛;潘嘉慧;林永成;吳玨珩;李雋;何振健;古明暉
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 劉孟斌

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及放線菌素類化合物放線菌素V，特別是一類源于海洋鏈霉菌屬微生物具有抗腫瘤活性的放線菌素V在制備抗肝癌藥物中的應用。

背景技術

海洋微生物由于其所處的特殊環境，如高鹽度、高壓、低營養、低溫(特別是深海)或局部高溫和無光照以及不同的生物之間的關系等等，發展出了各種獨特的代謝方式，這不僅確保其在極端環境中生存，也為人類提供了在陸地微生物中難以發現的大量新穎代謝產物，其中不少具有潛在的實際應用價值。已被認為是尋找藥理活性物質的新源泉。再者，海洋微生物因其易于采集和培養，且人工發酵產生的代謝產物比高等生物所含的物質更易提純，成本更低，而且符合可持續發展的資源開發原則，所以從中篩選到的活性化合物更利于工業化生產。

自從20世紀40年代應用第一個抗腫瘤藥物——氮芥成功地治療惡性淋巴瘤以來，抗腫瘤藥物的研究已取得了很大的發展。我國現代抗腫瘤藥物的研制始于20世紀50年代，首先研制的就是放線菌素K，以后又合成了幾種烷化劑，如N-甲酰溶肉瘤素、消瘤芥、甲氧芳芥、甘磷酰芥等。60年代以后，從我國土壤中陸續分離提取的更生霉素(新福霉素)、平陽霉素、博安霉素等也進入臨床。這里所提及的放線菌素K和更生霉素均屬于放線菌素類制劑，其主要成分即為放線菌素D。放線菌素類制劑是由許多結構近似的色多肽類物質所組成。各種放線菌素均有相同的雜環部分發色基團和由不同氨基酸構成的多肽部分。迄今發現的放線菌素至少有50種以上，而主要只有放線菌素D(Actinomycin?C1，Dactionmycin或Cosmegen)在發揮臨床應用價值。放線菌素D發現于上世紀中期，是從Str.parvullus培養液中提取的一種多肽抗生素；1957年我國上海藥物所從廣西桂林土壤中分離出的Str.melanochromogenes?No.1779培養液中提取的一種抗生素，被定名為更生霉素，實驗證明兩者理化性質完全相同。已于上個世紀60年代在我國進入臨床使用。

放線菌素D屬DNA嵌合類抗癌藥，抗腫瘤的主要機理是放線菌素D能插入DNA的雙螺旋鏈，通過與模板DNA結合形成復合物，改變DNA的模板性質，抑制DNA和mRNA的合成，進而抑制蛋白質的合成而抑制腫瘤細胞生長。但是藥理學研究表明放線菌素D在體內代謝緩慢，在宿主細胞核內容易產生積累，導致其毒性較大，限制了它在臨床上的使用。另外放線菌素D對增殖期細胞的毒性與非增值細胞毒性的差別說明其選擇性的毒性并未完全由RNA的合成被普遍的抑制而引起的，其更加深入的抗腫瘤活性機理還有待深入研究。故尋找新型放線菌素類制劑或對放線菌素D結構進行改造，以降低其毒性，提高其抗腫瘤活性是開發高效低毒放線菌素類抗腫瘤制劑的目標。

發明內容

為克服上述技術缺陷，本發明提供了放線菌素類化合物放線菌素V在制備抗肝癌藥物中的應用。

所述抗肝癌的藥物組合物中含有放線菌素V，所述放線菌素V具有如下結構：

所述放線菌素V的分子量為1268。

本發明的放線菌素類化合物放線菌素V(ActV)來源于海洋紅樹林內生真菌。發明人由南海海洋鏈霉菌Streptomyces?zhapoensis?H41-26的發酵培養物的乙酸乙酯粗提物中分離得到化合物ActV，該菌株由廣東省農業科學院植物保護研究所從廣東省陽江市西南端海陵島閘坡的海泥中分離得到。ActV的分子量為1268，純度為＝96％。盡管ActV曾以少量的形式與ActD一起從陸地放線菌被分離得到，但以ActV為優勢產物從海洋放線菌分離出來還是第一次。其結構運用核磁共振(H-NMR，13C-NMR，HSQC，HMBC)、高分辨質譜(ESI-MS)等現代波譜技術進行鑒定，并與現有文獻報道的圖譜進行對照確認。

優選的，所述抗肝癌的藥物為肝癌化療藥物。

該藥用可以是藥物上可接受的任意一種劑型。包括具有適當組成的任何固體(片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑)等或液體(溶液劑、混懸劑或乳劑)或者口服、局部給藥或腸胃外給藥，它們可以包含所述純化合物或者與任何載體或其它藥理學活性化合物相結合。當進行腸胃外給藥時，需要對這些組合物進行滅菌處理。

本發明化合物或組合物的給藥可以通過任何適當的方法進行，如靜脈輸注、口服制劑、腹膜內和靜脈內給藥。優選輸注時間最多為48小時。包含本發明化合物的藥用組合物可以通過以緩釋配方中的脂質體或毫微球包囊方式或通過其它標準傳遞方式進行給藥。