[發明專利]一種頭孢克肟分散片原料中間體制備方法

有效

• 申請號: 200910040358.6
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN101928232A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 王玉生;沈小鐘;張志生;邱亞平;嚴振;張現濤
• 申請（專利權）人: 廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07C251/60
• 分類號: C07C251/60;C07C249/06
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技術領域

本發明涉及醫藥中間體的制備方法，更具體地說，涉及頭孢克肟分散片原料中間體即(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸的合成制備方法。

技術背景

(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸是合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亞氨基)乙酰胺基]-8-氧-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物(簡稱頭孢克肟)關鍵中間體，頭孢克肟為第三代頭孢菌素，對革蘭陽性鏈球菌屬、肺炎球菌和革蘭陰性淋菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌必、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌具殺滅作用，比其它口服頭孢菌素作用強，并且耐酶。臨床用于治療急、慢性支氣管炎、肺炎、尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、扁桃體炎、中耳炎、鼻竇炎、猩紅熱、膽囊炎、膽管炎、兒科感染(如中耳炎)等。由于頭抱克肟是一個具有多種口服釋藥技術特征的藥物，目前國內已開發并獲準上市了6個劑型，分別是膠囊、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑和咀嚼片劑，不但可用于成年人患者，而且小劑量藥物也是專為兒童設計推出的抗生素藥物，從而為產品市場拓寬的渠道。中國2010年醫藥科技發展規劃中明確提出，要有選擇性地開發注射用第三代頭抱菌素，重點開發口服第三代頭抱菌素，大力開發第四代頭抱菌素。到2005年底，在我國原料藥生產已經達到19家的規模。從而也拉動了其主要中間體的發展。

國內外文獻報道的合成方法有多種，但最常用的合成方法有：①采用乙酰乙酸叔丁酯為原料，分別經亞硝化、鹵化后再與硫脲環合、水解而得；②采用乙酰乙酸乙酯為原料，先鹵化后再亞硝化、與硫脲環合、水解制得，可采用分步或連續操作工藝。但隨著市場的不斷變化，原有工藝成本已經不能滿足市場的需要，一般都存在周期長、三廢多、原材料成本高和收率較低等缺點。本發明能有效解決已有生產工藝存在的一些弊端。

發明內容

本發明針對現有研究的不足，提出一種生產方法簡單、合成成本低廉的制備頭孢克肟中間體的方法；

本發明公開一種制備頭孢克肟分散片原料中間體的方法，即(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亞胺-3-氧代丁酸，可工業化大規模制備的工藝；

本發明制備頭孢克肟分散片原料中間體以乙酰乙酸叔丁酯為原料經過亞硝化、酯化、鹵化三步反應得到；

本發明制備頭頭孢克肟分散片原料中間體亞硝化反應在酸性條件下發生，選用亞硝化反應物為含有NO₂基團的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等；

本發明制備頭孢克肟分散片原料中間體亞硝化反應時溶液pH顯酸性，選用酸為乙酸，磷酸等，酸度為pH＝1-5，優選為pH＝3-4；

本發明制備頭孢克肟分散片原料中間體氯化反應在酸性條件下發生，選用酸為乙酸，磷酸等，酸度為pH＝0-5，優選為pH＝0-2；

以下結合化學反應式進一步說明本發明的原理：

相對于現有技術，本發明采用了成本更低廉的原料，反應周期短，產率高，具有極高的生產價值，可大規模應用于工藝化生產。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明進行進一步說明，但所實施方式不限于實施例所述；

實施例1

頭孢克肟中間體制備方法：

2000ml圓底燒瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯100g，冰醋酸100ml，于冰水冷卻下滴加由100ml水和30g?NaNO₂配成的溶液，控制滴加速度，使體系溫度不超過40℃。加完后于15℃反應30min。減壓蒸除大部分HOAC，加入適量氯代乙酸甲酯和無水K₂CO₃，室溫攪拌反應10h。反應畢，加入800ml水中，加入400mlEtOAc，分液，將油狀物轉移至1000ml燒瓶中，加入150mlHOAc，在20℃下于1h內滴加磺酰氯200g，滴畢，在此溫度下再反應1h。冷卻，減壓濃縮，50℃下真空干燥，得白色晶體36.3g，測含量99.7％。

實施例2