[發明專利]5-羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物及合成方法與應用

無效

• 申請號: 200910037982.0
• 申請日: 2009-03-18
• 公開（公告）號: CN101497593A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 曾和平;毛魏魏;王婷婷
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;C07D493/04;C07D409/04;A61K31/37;A61K31/381;A61K31/385;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司
• 代理人: 李衛東

技術領域

本發明涉及5-羥基香豆素和吡喃香豆素衍生物，該類化合物具有對MCF-7細胞的抑制作用，其中某些具有明顯的抑制作用，可用于制備治療乳腺癌藥物的先導物。

技術背景

香豆素類化合物廣泛分布于植物當中，香豆素環體系出現在天然產物當中(如Calanolide?A是來自多種美葉屬熱帶植物的一種天然產物，被集中在一個間苯三酚核心周圍的香豆素，色原烷和苯并吡喃環系，是人類免疫缺陷病毒-1逆轉錄酶的一種強有力抑制劑)通常存在著特殊的藥理學性質，極大的激發了化學家和藥物化學家探索天然香豆素或其合成類似物作為藥物應用的興趣。許多基于香豆素環體系合成的各類衍生物，如呋喃香豆素，吡喃香豆素，胺基磺酸類香豆素，在光化學療法，抗腫瘤，抗艾滋病毒，中樞神經系統興奮劑，抗菌，抗炎，抗凝血上有著重要作用(Kennedy，K.O.；Thornes，R.D.Coumarins.Biology，Applications?andMode?of?Action，Wiley，Chichester，1997.)。事實上，香豆素類化合物具有如此廣泛的生物活性，以致有人稱之為“藥學上的多面手”(CN?1450062A)。

特別是在乳腺癌的化學療法方面，一些羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物有著硫酸酯酶和芳香化酶的抑制活性，同時一些羥基香豆素類似物也可作為選擇性的雌激素受體調節劑和成為與雌激素結合物作為潛在的抗乳腺癌試劑(Musa，M.A.；Cooperwood，J.S.；Khan，M.O.F.Current?Medicinal?Chemistry，2008，15(26)，2664-2667)。然而天然存在的一些香豆素在抗癌方面有一定的作用，但往往伴隨引起肝中毒。因此同天然香豆素比較，合成的香豆素化合物能夠提供更加安全的類似物，更強的藥效和更高的治療因子。同時乳腺癌是絕經后婦女的一種多發性癌癥。據統計，截止到2005年，全球有50.2萬人死于乳腺癌。因而合成一類能用于預防和治療乳腺癌的潛在的香豆素類藥物顯得十分必要。

發明內容

本發明的目的是提供一類具有明顯抗乳腺癌細胞MCF-7的5-羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物；

本發明的另一目的在于提供一類5-羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物的合成方法。

本發明的還有一目的是提供一類5-羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物的應用。

本發明所涉及的香豆素類衍生物，結構新穎獨特，經活性測定它們中的一部分具有較強的抗乳腺癌細胞MCF-7作用，可用于制備治療乳腺癌藥物的先導物。

本發明的目的通過如下技術方案實現：

5-羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物，其特征在于具有如下結構式：

其中R為甲基、丙基或苯基；Q選自下列Q₁～Q₅中的一種；

在結構式I中，當R為甲基，Q＝Q₁；當R為丙基，Q＝Q₁、Q₂或Q₃；當R為苯基，Q＝Q₁、Q₂或Q₃；

在結構式II中，當R為甲基，Q＝Q₁、Q₂、Q₄或Q₅；當R為丙基，Q＝Q₁、Q₂、Q₃、Q₄或Q₅；當R為苯基，Q＝Q₁、Q₂、Q₃、Q₄或Q₅。

為進一步實現本發明目的，所述結構式I的化合物為如下結構式1、2、3、7、8、9或10；所述結構式II的化合物為如下結構式4～6、11～21中的一種。

所述的5-羥基香豆素和吡喃型香豆素類化合物的合成方法，包括如下步驟：

(1)以摩爾份數計，用1-3份的5-碘-1，3-苯二酚經與1-3份的RCOCH₂COOCH₂CH₃在2-6份的SiO₂-OSO₃H(硅磺酸)催化下縮合成結構式為?的碘代5-羥基香豆素類化合物；