[發明專利]Hirsutanols A在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910037541.0
• 申請日: 2009-03-03
• 公開（公告）號: CN101491511A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 李厚金;藍文健;朱孝峰;鄧蓉;楊芬
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61K9/08;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/107;A61K9/10;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳 衛

技術領域

本發明涉及化合物Hirsutanols?A的新用途。

背景技術

海洋微生物，資源極其豐富。由于海洋環境十分獨特，如：高鹽、高壓、低營養、無光照、海洋微生物適應了海洋獨特的生活環境，必然造就了其獨特的代謝途徑和遺傳背景。研究發現海洋微生物能產生化學結構獨特的、具各種生理活性的代謝產物，其中很多是陸源微生物所不能產生的、是海洋微生物所獨有的。海洋微生物可實現大規模化的發酵培養，活性代謝產物的制備、藥物研發不存在資源問題，海洋微生物已被認為是發現海洋新藥的最重要資源。目前已有多個海洋微生物代謝產物作為藥物已進入了臨床前或臨床試驗。

海洋微生物的研究，主要集中于海洋細菌、藍細菌、放線菌、真菌。由于各種原因，國際上對海洋真菌的化學研究起步比較晚，其真正興起開始于上世紀90年代中期。被研究的海洋真菌主要分離于海綿、海藻、被囊動物、軟體動物的體表或體內，以及海洋漂浮木、海洋底泥。已發現了數百個結構新穎的海洋真菌代謝產物，其結構類型多種多樣，但主要為生物堿類、萜類、大環內酯類化合物。據初步統計，近80％的化合物被報道具有生物活性，如：抗腫瘤、抗心血管病、抗菌、酶抑制劑等。(李厚金，海洋真菌的代謝產物，見林永成主編《海洋微生物及其代謝產物》第七章，p224-293，2003年化學工業出版社；Natural?ProductsReports，2004，21，143-163.)。

海洋真菌的藥用研究最成功的例子是頭孢菌素的研制。在1945年7月，Brotzu?G.在地中海撒丁島海域分到的一株真菌即頂頭孢霉(Cephalospoiunacremonium)，并且發現該菌的培養液能抑制革蘭氏陽性和陰性細菌的生長。后來對培養液活性成分進行提取、分離，得到多種抗菌素，如：頭孢菌素Cephalosporin?C，Cephalosporin?P1，P2，P3，P4，P5以及青霉素Penicillin?N。六十多年過去了，頭孢菌素仍在臨床上廣泛使用。從真菌篩選，到半合成結構改造，目前產品品種已達200多種，產量占世界抗生素產量的60％以上，頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過敏反應少等優點。

盡管珊瑚的化學成分及藥用研究近半個世紀來一直都是國際研究的熱點，但來源于珊瑚的海洋真菌的研究仍是非常稀少，僅有的幾例報道也可見該研究方向的潛力。例如：在1999年，McDonald?L.A.報道了從一個未鑒定的軟珊瑚中分離到一株未經鑒定的真菌，從該真菌的代謝產物中分離得到spiroxins?A-E，其中spiroxinA對25種不同腫瘤細胞系的平均IC_s0為0.09μg/mL，并且具有獨特的DNA斷裂作用機制(Tetrahedron?Lett.，1999，40，2489.)。

南海扭曲肉芝軟珊瑚Sarcophyton?tortuosum，能產生多個具有獨特的雙十四元大環的四萜化合物，如：methyl?sartortuoate，methyl?isosartortuoate和methyltortuoate?A-C，在多種腫瘤細胞株的細胞毒篩選實驗中，這些四萜化合物也顯示了中等強度的細胞毒活性(Journal?ofAsian?Natural?Products?Research，2007，9(3)，267-271；Journal?ofNatural?Products，2004，67(11)，1915-1918；Journal?oftheAmerican?Chemical?Society，1986，108(1)，177-178.)。我們對采自海南三亞西島海域的軟珊瑚Sarcophyton?tortuosum的內生微生物進行了分離培養，已純化得到數十株內生真菌，這些微生物均可穩定培養、保藏，其中一株新的內生真菌Chondrostereum?sp.nov.，在培養液中分離發現系列Hirsutane類倍半萜化合物。