[發(fā)明專利]一種喹唑啉二硫二氮衍生物的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910034320.8
• 申請(qǐng)日: 2009-08-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101665466A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張建康;周杏琴;欽曉峰;徐希杰;鄒美芬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07D239/94
• 分類號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 無(wú)錫市大為專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 時(shí)旭丹;劉品超

1.一種N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巰基乙基)-N-[[N-(2-巰基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺的三氟乙酸鹽制備方法，其特征是依次合成化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V，及化合物VI的三氟乙酸鹽：

(1)、化合物I?4-氯-6-硝基喹唑啉的合成

6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮和過(guò)量摩爾比的氯化亞砜，在N，N-二甲基甲酰胺催化下，回流3小時(shí)，減壓蒸出多余的氯化亞砜，得化合物I，化合物I?0℃保存，無(wú)需純化直接用于下一步反應(yīng)；

(2)、化合物II?6-硝基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉的合成

將化合物I和2.5倍化合物I摩爾量的間碘苯胺溶于異丙醇，先室溫?cái)嚢?0min，產(chǎn)生亮黃色沉淀，然后再升溫回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，異丙醇洗滌，真空80℃烘干，得化合物II；

(3)、化合物III?6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉的合成

室溫?cái)嚢柘拢瑢⒒衔颕I加入5倍化合物II摩爾量的氯化亞錫二水合物的濃鹽酸中，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，水洗，將濾渣懸浮于水中，滴加氨水調(diào)pH至8?呈堿性，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得粗品，以甲醇∶三氯甲烷體積比1∶10混合溶劑為淋洗劑，柱層析純化得化合物III；

(4)、化合物IV?N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-氯乙酰胺的合成

冰浴下，化合物III溶于干燥的四氫呋喃中，加入2.5倍化合物III摩爾量的三乙胺和0.5倍化合物III摩爾量的4-二甲氨基吡啶攪拌15分鐘，將化合物III等摩爾量的氯乙酰氯滴加到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌30min，緩慢升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉溶液，減壓蒸出四氫呋喃，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干得粗品，以甲醇∶三氯甲烷體積比1∶20混合溶劑為淋洗劑，柱層析純化得化合物IV；

(5)、化合物V?N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(4-甲氧基芐巰基乙基)-N-[[N-[2-(4-甲氧基芐巰基)乙基]氨基]甲酰甲基]]乙酰胺的合成

將化合物IV和N-(2-(4-甲氧基芐巰基)乙基)-2-(2-(4-甲氧基芐巰基)乙基氨基)乙酰胺等摩爾反應(yīng)，5倍化合物IV摩爾量的碳酸鉀縛酸劑，化合物IV等摩爾量的碘化鉀催化劑，以無(wú)水乙腈為反應(yīng)介質(zhì)，回流反應(yīng)24小時(shí)，薄層層析檢測(cè)反應(yīng)完全，旋干無(wú)水乙腈，加入水和二氯甲烷體積比1∶1進(jìn)行分層，有機(jī)層水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得粗品，以甲醇∶三氯甲烷體積比1∶30混合溶劑為淋洗劑，柱層析得化合物V；

(6)、化合物VI??N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巰基乙基)-N-[[N-(2-巰基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺的三氟乙酸鹽的合成

控溫0℃，N₂保護(hù)下，將化合物V溶解于三氟乙酸，加2.3倍化合物V摩爾量的干燥苯甲醚，攪拌30min，再加入2倍化合物V摩爾量的醋酸汞，攪拌30min，真空濃縮，得粘稠油狀物，油泵抽30min，加入干燥乙醚，超聲震蕩5min，有黃色固體生成，過(guò)濾，濾渣油泵抽干，溶解于無(wú)水乙醇-四氫呋喃混合溶劑中，通干燥H₂S反應(yīng)30min，離心除去黑色粉末狀硫化汞，傾出三氟乙酸鹽的乙醇溶液，常溫下蒸干，油泵抽30min，得黃色固體，即化合物VI的三氟乙酸鹽。?