[發明專利]聚陽離子化合物在血管生成相關疾病中的應用

無效

• 申請號: 200910032839.2
• 申請日: 2009-06-04
• 公開（公告）號: CN101559072A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 張峻峰;董磊;夏蘇華
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K31/715
• 分類號: A61K31/715;A61K31/716;A61K31/729;A61K38/38;A61K38/02;A61P35/00;A61P19/02
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 胡錫瑜

一、技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及聚陽離子化合物在血管生成相關疾病中的應用。

二、背景技術

血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛細血管和毛細血管后微靜脈的新的毛細血管性血管的生長。血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括包括血管內皮基質降解、內皮細胞移行、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環和形成新的基底膜等步驟。血管生成不僅廣泛存在于各種生理過程中，如胚胎發育，創傷愈合，女性生理周期子宮內膜組織重建，同時，多種病理過程，如腫瘤的生長與轉移、關節炎、類風濕性關節炎、炎性腸病、牛皮癬、硬皮病、視網膜病變、艾滋病相關性疾病、中風、心臟病、潰瘍和不育等都和血管生成密切相關。正常發育成熟的機體內，廣泛存在這各種促血管生成因素和血管生成抑制因素，并保持一種有效的平衡的狀態。促進血管生成的因素主要有生長因子及相關受體，如血管內皮生長因子、纖維原細胞生長因子、血小板生長因子，炎癥因子如TGF-β，缺氧因素及其下游因子如HIF-1，血管生成相關癌基因如Ras，腫瘤抑制因子如p53，血管生成素及金屬基質蛋白酶家族。抑制血管生成的因素主要有各種抗血管生成肽如恩度(endostatin)、血小板反應蛋白(thromnospondin)等，激素代謝物如血管他丁(angiostatin)、凋亡相關蛋白如金屬基質蛋白酶組織抑制因子和白細胞介素家族如IL-12、IL-18等。而病理性血管生成正是源于體內這種促血管生成因素與血管生成抑制因素平衡的打破。病理性血管生成一般是由促血管生成因素增加和血管生成因子減少引起。新生血管為病理性組織的生長和惡化提供充足的營養和氧氣，清除代謝廢物和二氧化碳提供了解剖與組織基礎。所以，抑制新生血管形成在治療血管生成相關疾病具有極其重要的意義。尤其是，近年來的研究表明抑制血管生成能夠有效抑制腫瘤的生長與轉移。目前，已有一大批蛋白藥物進入臨床或臨床試驗，并取得了很好的效果，如恩度，IL-12等。

白細胞介素-12(IL-12)被認為是獲得性細胞免疫的主要調控因子，主要參與免疫調節與免疫清除，如腫瘤免疫和病毒感染免疫等。一方面，白細胞介素-12作為一個重要的免疫調節因子促進TH1細胞反應，促進CD8+T細胞分化，促進CD4+T細胞存活與活化，并能夠刺激T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)產生干擾素-γ(IFN-γ)；另一方面，白細胞介素-12作為一個抗血管生成因子在多個環節上抑制血管的生成：1、IL-12通過IFN-γ抑制腫瘤細胞產生血管內皮生長因子(VEGF)，2、IL-12能夠減少金屬蛋白酶的產生，從而抑制血管內皮的基質重構，3、IL-12通過IFN-γ降低整合素αVβ3(integinαVβ3)對內皮細胞的活化，從而減少內皮細胞的粘附與存活，4、IL-12通過激活淋巴細胞產生IP-10和Mig，再通過這些因子下調內皮細胞活化的各個環節相關的因子，從而抑制血管生成，5、IL-12還能直接作用于腫瘤細胞，直接下調VEGF基因表達，上調STAT-1、IRF-1、LMP2、Mig、單核細胞趨化蛋白-1、血管抑素等基因的表達，從而直接抑制血管生成，6、IL-12通過聚集招募自然殺傷細胞于新生血管處，促進新生血管內皮細胞的細胞溶解作用抑制血管生成。目前，白細胞介素-12除用于腫瘤的治療外，還用于作為疫苗產生的佐劑。但是，白細胞介素-12作為一個蛋白藥物存在著生產和保存成本較高，存在免疫原性，體內半衰期短等缺點影響大規模應用。

三、發明內容

本發明需要解決的問題是公開了一種新的有效提高機體白細胞介素-12(IL-12)水平，從而有效阻斷血管生成相關疾病的發展的方法，具體涉及聚陽離子化合物應用于血管生成相關疾病的治療，在實施中具體應用于腫瘤的治療和類風濕性關節炎的治療。

本發明涉及有效提高機體IL-12水平的化合物為聚陽離子化合物。

本發明涉及聚陽離子化合物可以是支鏈聚合物、直鏈聚合物或者環狀聚合物。

本發明涉及的聚陽離子化合物為氨基化修飾多糖，氨基化修飾多肽，氨基化修飾蛋白或其它形式的多聚氨基化合物，聚合物為直鏈聚合物，支鏈聚合物或環狀聚合物，聚合物的單體分子為相同分子或不同分子。

本發明涉及的聚陽離子化合物的氨基為伯氨基，仲氨基或叔氨基，氨基化形式為單氨基化或多氨基化，連接方式和數量不受限制。

本發明涉及的聚陽離子化合物在水中由于氨基質子化而帶正電荷。

本發明涉及聚陽離子化合物物分子量為360道爾頓到280萬道爾頓。

本發明的技術方案如下：