[發明專利]生物粘附型聚乙二醇衍生物及其在藥學中的應用

無效

• 申請號: 200910031066.6
• 申請日: 2009-04-23
• 公開（公告）號: CN101544756A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 平其能;沈潔;孫敏捷;王宇;鄧艷平
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/34
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥用高分子輔料合成和藥物制劑領域，具體涉及一種生物粘附型聚乙二醇衍生物。本發明還公開了這種材料的制備方法及應用。

背景技術

生物粘附是指天然或是人造的材料與機體的粘膜表面產生的粘連作用。人機體中很多部位，如口腔、鼻腔、胃腸道、眼部、陰道等的表面均覆蓋有粘膜層，要實現藥物通過這些粘膜部位的遞送，首先就必須保證藥物能與粘膜部位產生較長時間的接觸，從而保證藥物通過給藥部位的組織屏障并被吸收傳輸到靶器官。機體組織的粘膜可分泌粘液，其主要成分為粘蛋白、糖蛋白、類脂等，只有粘附材料的分子鏈段與黏液層的黏性鏈段產生緊密作用，才能產生生物粘附現象。然而大部分粘附材料只是通過簡單的靜電作用、范德華力、氫鍵作用等與粘性片段作用，作用不夠緊密，加上粘膜部位自身的保護和屏障作用，大部分粘附材料及其與藥物遞送載體或是藥物的結合物，在機體粘膜部位的滯留時間都是有限的。

膠體給藥組合物可實現藥物的緩控釋，提高對難溶性藥物的包裹，以及實現藥物的靶向遞送等。但是由于粘膜表面纖毛的清除機制，膠體給藥組合物不能與粘膜表面產生長時間的緊密接觸，粘膜層滯留時間較短，因此不能實現藥物在機體粘膜部位的有效遞送。通過對膠體給藥組合物的表面進行修飾，有可能改變其表面特性，從而增加其與粘膜層的作用。

聚乙二醇類材料常用作膠體給藥組合物的表面修飾材料，其可有效的防止膠體微粒被巨噬系統所識別，延長膠體微粒在血循環系統中的時間，實現其長循環及靶向性。聚乙二醇烷基酯和聚乙二醇烷基醚是由聚乙二醇分別與長鏈的脂肪酸或脂肪醇縮合而成的聚乙二醇烷基酯類或醚類衍生物，其結構中同時具有疏水的烷基端和親水的聚乙二醇鏈段，有較好的親水親油性。

發明內容

本發明公開了一種具有生物粘附性的聚乙二醇醚類或是酯類的衍生物。利用本發明的衍生物對膠體給藥組合物的表面進行修飾后，使膠體給藥組合物具有良好的生物粘附性能，從而延長膠體給藥組合物在機體粘膜部位的滯留時間。

本發明的生物粘附型聚乙二醇類衍生物的結構式如下式I或II：

其中R₁或R₂代表C_11-17的烷基；n代表3-200的整數；R₃代表：

或

上述式I或式II的生物粘附型聚乙二醇類衍生物，其中R₁優選代表十七烷基。R₂優選代表十二烷基、十四烷基、十六烷基或十八烷基。N優選代表10、12、20、40、50或100。

本發明的生物粘附型聚乙二醇衍生物可作為膠體給藥組合物的修飾載體，使膠體給藥組合物具有粘膜粘附性能，大大提高其粘膜部位給藥的生物利用度。該膠體給藥組合物主要優選包括：脂質體、脂質納米粒、納米脂質載體、乳劑等。本發明的生物粘附型聚乙二醇衍生物可和膠體給藥組合物組合用于眼部、口腔、胃腸道、陰道、鼻粘膜等粘膜部位的給藥。

本發明的聚乙二醇衍生物的制備方法簡單、副產物少，條件溫和，包括下列的步驟：采用對硝基苯基氯甲酸酯活化聚乙二醇烷基酯類或是烷基醚類衍生物的端羥基，然后在堿性的條件下與提供氨基基團的具有端基硫羥基的物質進行氨解反應，形成以酰胺鍵相連的具有粘膜粘附功能的聚乙二醇衍生物。其中所述提供氨基基團的具有端基硫羥基的物質為半胱氨酸、半胱胺或高半胱氨酸。

更為優選的制備方法如下：

1.聚乙二醇衍生物的端羥基活化

將4-硝基苯基氯甲酸酯和聚乙二醇烷基酯或聚乙二醇烷基醚溶于無水二氯甲烷中，加入三乙胺調節溶液至堿性，密閉常溫磁力攪拌反應過夜。濾去反應中的三乙胺鹽酸沉淀，旋轉蒸發除去溶劑。所得產物經乙酸乙酯和乙醚兩次重結晶，真空干燥得到端羥基活化的聚乙二醇類衍生物。

合成路線如下：

其中R₁、R₂或n的定義同前。

2.巰基化聚乙二醇衍生物的制備

在端羥基活化后的聚乙二醇衍生物的水溶液中，加入半胱氨酸、半胱胺或高半胱氨酸，調節pH為6-9，室溫避光反應1-4小時后，用醋酸緩沖液透析24小時，凍干后即得到巰基化的聚乙二醇烷基醚或是聚乙二醇烷基酯。

合成路線如下：

其中R₁、R₂、R₃或n的定義同前。