[發(fā)明專利]乳化體系中環(huán)苯扎林的提取方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910030243.9
• 申請日: 2009-03-23
• 公開（公告）號: CN101570488A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳軍;姚成
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07C211/32
• 分類號: C07C211/32;C07C209/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種自乳化體系中提取環(huán)苯扎林的方法。

背景技術(shù)：

鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine?hydrochloride)，化學(xué)名為5-(3-二甲氨基亞丙基)-二 苯并[a，e]環(huán)庚三烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發(fā)的肌肉松馳劑。該藥在臨床上用于緩解肌 肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛，而不干擾肌肉的正常功能，連續(xù)多年列入TOP200中。 文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(8)：569-570)報道的鹽酸環(huán)苯扎林合成路線如說明書 附圖(圖1)所示，具體如下：二苯并[a，e]環(huán)庚三烯-5-酮經(jīng)格氏反應(yīng)得到5-(3-二甲氨基丙 基)-二苯并[a，e]環(huán)庚三烯-5-醇(2)，加入過量鹽酸于高溫下脫水、成鹽二合一得鹽酸環(huán)苯 扎林的水溶液(3)，用氫氧化鈉堿化使環(huán)苯扎林游離并用乙醚萃取得環(huán)苯扎林的乙醚溶液(4)， 干燥后往(4)中通入氯化氫氣體，環(huán)苯扎林成鹽酸鹽后自乙醚液中析出，過濾，濾餅用異丙醇 重結(jié)晶得鹽酸環(huán)苯扎林(1)。

按上述方法，在由說明書附圖(圖1)的(3)制備(4)時(即用氫氧化鈉堿化使環(huán)苯扎林游 離并用乙醚萃取)，萃取體系出現(xiàn)了乳化，嚴(yán)重影響環(huán)苯扎林的萃取率。采用降低氫氧化鈉堿 度；或更換萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等；或采用二元萃取體系如乙醚/丙酮、乙醚 /石油醚、乙醚/四氫呋喃等；或運用超聲萃取，乳化現(xiàn)象均未有顯著減少。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有工藝中的乳化體系中環(huán)苯扎林萃取率低這一問題，提供一種提 取率較高的方法。

如說明書附圖(圖1)制備鹽酸環(huán)苯扎林的水溶液，用氫氧化鈉堿化使環(huán)苯扎林游離后， 加入二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的任一種或其組合，此時萃取體系形成上層水 層(有乳化)和下層有機(jī)層；加熱至下層有機(jī)層回流，利用下層的二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、四氯化碳中的任一種或其組合加熱回流時自動由下向上穿破乳化的水層，從而提高乳化 體系的環(huán)苯扎林提取率。

本發(fā)明有益之處在于：

1.乳化體系中環(huán)苯扎林提取率高。采用文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(8)：569-570)報 道的環(huán)苯扎林萃取方法，最終產(chǎn)品鹽酸環(huán)苯扎林的總收率為40～45％(以原料二苯并[a，e] 環(huán)庚三烯-5-酮計)，參見實施例1；在其它條件相同的情況下，采用本發(fā)明公開的環(huán)苯扎林 提取新方法，可使最終產(chǎn)品鹽酸環(huán)苯扎林的總收率提高至67％(以原料二苯并[a，e]環(huán)庚三 烯-5-酮計)，從而降低了肌肉松馳劑鹽酸環(huán)苯扎林的生產(chǎn)成本，參見實施例2。

2.可操作性強(qiáng)。二氯甲烷等沸點較低，在較低的溫度下即可回流破乳，能耗較低且回收方 便。

3.有利于環(huán)境保護(hù)。乳化體系中的環(huán)苯扎林被大部分提取出來，故減少了被乳化的環(huán)苯扎 林廢水處理量。

附圖說明：

圖1是文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(8)：569-570)報道的鹽酸環(huán)苯扎林合成路線。

具體實施方式：

下列實施例有助于了解本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。

實施例1.

在裝有攪拌裝置、氮氣導(dǎo)入管、回流冷凝管和滴液漏斗的四口燒瓶中加入鎂屑1.8g，通 入氮氣置換空氣，保持通氮。將N，N-二甲氨基氯丙烷9.1g和15ml無水四氫呋喃混勻后， 倒入滴液漏斗中，放入約1/3體積于反應(yīng)瓶中。油浴50℃加熱，滴加引發(fā)劑溴乙烷，待反應(yīng)后 將剩余的N，N-二甲氨基氯丙烷四氫呋喃溶液于10min內(nèi)滴完。稱取二苯并[a，e]環(huán)庚三烯-5- 酮10g溶于30ml無水四氫呋喃后倒入滴液漏斗中30min內(nèi)滴完，TLC跟蹤反應(yīng)直至原料二苯 并[a，e]環(huán)庚三烯-5-酮完全消失，約需4～8h。減壓蒸除四氫呋喃，加入10％氯化銨溶液100ml， 有固體析出，過濾，真空干燥得白色晶體5-(3-二甲氨基丙基)-二苯并[a，e]環(huán)庚三烯-5- 醇13.3g，m.p129～131℃。