[發(fā)明專利]一種制備東莨菪素的新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910029807.7
• 申請日: 2009-03-25
• 公開（公告）號: CN101519393A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發(fā)明（設計）人: 周金培;魏麗娟;戴岳;張惠斌;蔣企洲
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;A61P29/00;A61P9/12;A61P35/00;A61P19/06
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技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地涉及一種制備東莨菪素(Scopoletin)的新方法。

背景技術

東莨菪素(Scopoletin)又稱東莨菪內酯、東莨菪甙元、莨菪亭、莨菪酚等，屬于香豆素類化合物，其化學名為6-甲氧基-7-羥基香豆素，其結構如式I所示。東莨菪素主要存在于茄科植物東莨菪(Swpolia?japonica?Maxim.)根，顛茄(Atropa?balladonna?L.)，傘形植物興安白芷(Angelica?dahurica?Benth.et?Hook.)根中。已有研究表明，東莨菪素具有明顯的藥理活性，如鎮(zhèn)痛、抗炎、降血壓、解痙、抗腫瘤及防治高尿酸血癥等方面活性，具有很重要的藥用價值。

式I

2005年公開的中國專利申請CN1615847中描述了用乙醇從大果飛蛾藤(Porana?sinensisHemsl.)粗粉中提取東莨菪素的方法。但是，這種從植物中提取的東莨菪素的方法，產物得率低，成本比較昂貴，所以有必要開發(fā)實用的全合成方法，以滿足對東莨菪素深入研究的需求。目前大體已報道了三條不同的合成路線。

1962年，Donald?G.Crosby等人在Journal?of?Organic?Chemistry，1962，27：3083-3085中報道了以2，4-二羥基苯甲醚為原料，與3，3-二乙氧基丙酸乙酯反應，合成出6-甲氧基-7-羥基香豆素，該方法收率較從天然植物中提取的方法高，但是2，4-二羥基苯甲醚的制備比較困難，而且3，3-二乙氧基丙酸乙酯的價格比較貴，該方法不適合工業(yè)上大規(guī)模制備東莨菪素。

1987年，S.K.Koul等人在Indian?Journal?of?Chemistry，1987，26B：574-575中報道以6，7-二甲氧基香豆素為原料，經過兩步反應合成出6-甲氧基-7-羥基香豆素，該方法不僅收率低，而且反應副產物需要分離，操作起來比較麻煩，該方法不適合工業(yè)上大規(guī)模制備東莨菪素。

2007年，方專等人在華西藥學雜志，2007，22(3)：302-303中報道以對苯醌為原料，借助微波加熱手段，合成了6-甲氧基-7-羥基香豆素，該方法由于微波的引入，在合成6-甲氧基-7-羥基香豆素時可使反應時間縮短、收率明顯提高，且后處理簡單、純度較好。但該微波促進法不適合應用于工業(yè)化生產。

目前已有的這幾種制備東莨菪素的方法，有的需要使用不易得的特殊原料，成本較高，有的反應收率不是非常理想，不具備大量制備的條件。所以，有必要繼續(xù)開發(fā)出制備工藝簡單，原料易得，收率較高，適合工業(yè)化大規(guī)模制備東莨菪素的新方法。本發(fā)明人經過大量試驗研究，開發(fā)出一條新的合成路線，并基于此完成本發(fā)明。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供一種制備式I的6-甲氧基-7-羥基香豆素的方法，其包括如下步驟：

式I

(a)式III的2，4，5-三甲氧基苯甲醛與三氯化鋁在有機溶劑中反應，

式III

生成式II的2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛

式II；

(b)式II的2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛

與式IV的三苯基磷乙酸乙酯在高沸點有機溶劑中高溫環(huán)合生成式I的6-甲氧基7羥基香豆素

式IV。

其中，步驟(a)中所述的反應物2，4，5-三甲氧基苯甲醛與三氯化鋁的摩爾比為1：1-1：8，優(yōu)選1：4；反應有機溶劑為二氯甲烷和吡啶，催化劑為TEBA；步驟(a)反應溫度為30℃—50℃，優(yōu)選40℃；反應時間為15-25小時，優(yōu)選20小時；步驟(a)還包括，反應結束后向反應混合物中加入30-45ml濃鹽酸，優(yōu)選35ml，以除去過量的三氯化鋁水合物；用二氯甲烷萃取，所得粗品用甲苯重結晶的步驟。

其中，步驟(b)是在氮氣保護下進行的，反應物2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛和三苯基磷乙酸乙酯的摩爾比為1:1—1:1.5，優(yōu)選1:1.3。反應高沸點有機溶劑為N，N-二甲基苯胺；反應溫度為160℃—195℃，優(yōu)選180℃；高溫反應的時間為4-8小時，優(yōu)選5小時；步驟(b)還包括減壓蒸除高沸點有機溶劑，所得粗品用無水乙醚洗去部分雜質，用二氯甲烷萃取和5％的稀鹽酸去除殘留的有機溶劑，用乙酸乙酯/石油醚柱層析，所得粗品用甲醇和石油醚重結晶的步驟。

本發(fā)明中所使用的催化劑TEBA，是指三乙基芐基氯化銨。

本發(fā)明中所使用的二氯甲烷為干燥的二氯甲烷，具體是指將試劑純的二氯甲烷在干燥劑無水硫酸鎂的存在下回流2小時后，經過普通蒸餾制備的。

具體實施方式

實施例1：