[發明專利]丙戊酸及其鹽誘導再分化結合131碘在治療低/失分化甲狀腺癌中的應用

無效

• 申請號: 200910029784.X
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN101524343A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發明（設計）人: 俞惠新;包建東;林秀峰;高蕓;張莉;譚成;葉萬忠
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61P35/00;G01N21/78;C12Q1/18;C12Q1/68
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

丙戊酸及其鹽誘導再分化結合¹³¹碘在治療低/失分化甲狀腺癌中的應用，本發明涉及藥物領域，具體涉及丙戊酸及其鹽的醫藥用途。

背景技術

甲狀腺癌是目前臨床最常見的內分泌系統惡性腫瘤，約占整個臨床腫瘤的1％，一般預后較好。甲狀腺癌的主要治療手段有手術切除、放射性碘治療、TSH抑制等，其中放射性碘在國外應用很廣，在國內也越來越受重視。但是，有部份低分化和失分化甲狀腺癌因為失去了甲狀腺細胞特有的功能和特性，如鈉/碘同向轉運體(Sodium/Iodide?Symporter，NIS)表達下降，攝碘降低甚至不攝取碘，因而不能應用放射性碘治療。

近幾年研究發現：組蛋白去乙酰化酶抑制劑(Histone?deacetyltransferaseinhibitor，HDACi)具有誘導細胞分化等作用，這為低/失分化甲狀腺癌的治療帶來了契機。

丙戊酸(Valproic?Acid，VPA，結構式見下式)是一種不含氮的臨床廣泛應用的廣譜抗癲癇藥，主要用于癲癇病的治療。近來研究發現其具有組蛋白去乙酰化酶抑制劑的性質，可以抑制白血病、卵巢癌、前列腺癌等細胞增殖并誘導其凋亡。VPA是一種短鏈脂肪酸，具有半衰期較長、生物利用度較好等優勢，將成為一種有臨床應用前景的新型低/失分化甲狀腺癌的治療藥物。

丙戊酸及其鹽結構式

發明內容

本發明的目的是提供丙戊酸及其鹽誘導再分化結合¹³¹碘在治療低/失分化甲狀腺癌中的應用。本發明通過研究發現，丙戊酸及其鹽除了抗癲癇等作用外，還可用于誘導再分化低/失分化甲狀腺癌以用于¹³¹碘的治療。

本發明的技術方案：一種丙戊酸及其鹽的應用，用于制備治療低/失分化甲狀腺癌藥物中的用途，制備每片含0.3-0.7g丙戊酸及其鹽的藥物，口服0.5bid，連續2月，通過采用磺酰羅丹明B(SRB)染色分析法檢測丙戊酸及其鹽對濾泡狀甲狀腺癌細胞株FTC-133及乳頭狀甲狀腺癌細胞株K1細胞增殖的影響；逆轉錄-聚合酶鏈反應RT-PCR檢測經丙戊酸及其鹽誘導FTC-133及K1細胞中NISmRNA表達，分析誘導后甲狀腺癌細胞的攝碘變化；結果顯示，不同濃度丙戊酸及其鹽能明顯抑制甲狀腺癌細胞的增殖，并且隨丙戊酸及其鹽濃度增加抑制率也增大；FTC-133和K1的NIS?mRNA表達在誘導后均有增加，而腫瘤細胞對放射性¹³¹碘的攝取也均有增加。甲狀腺癌細胞對放射性¹³¹碘的攝取增加使得低/失分化的甲狀腺癌能選用放射性¹³¹碘進行治療，即含丙戊酸及其鹽的藥物可用于放射性¹³¹碘的臨床治療低/失分化甲狀腺癌。

所述的丙戊酸及其鹽的應用，所述的丙戊酸及其鹽，選用丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂臨床上可接受的各類丙戊酸制劑及其混合制劑。

本發明也適用于那些同樣表達NIS基因的組織中低/失分化腫瘤的放射性碘治療。

本發明的有益效果：本發明通過研究發現，丙戊酸及其鹽除了抗癲癇等作用外，還可用于誘導再分化低/失分化甲狀腺癌以用于¹³¹碘的治療。也適用于那些同樣表達NIS基因的組織中低/失分化腫瘤的放射性碘治療。

附圖說明

圖1丙戊酸對甲狀腺癌細胞體外增殖的抑制作用。

圖2丙戊酸誘導甲狀腺癌細胞后NIS?mRNA的表達。

圖3丙戊酸誘導甲狀腺癌細胞攝碘的變化。

具體實施方式

實施例1

丙戊酸抑制甲狀腺癌細胞的增殖：取生長良好的培養細胞，以1×10⁴個細胞/孔接種于96孔細胞培養板中，每組四個平行孔。待細胞貼壁后，加入不同濃度丙戊酸(0.5，1，2，4，6，8及12mmol/L)，對照組不加藥物。培養48h后，取出培養板，小心棄培液，慢慢加入200μL/孔10％三氯醋酸(TCA)，4℃放置1h。固定結束，棄去固定液，用蒸餾水洗滌三遍以去除TCA。經空氣干燥后，加150μL/孔0.4％磺酰羅丹明B染液，于37℃染色30min。棄染液，用1％醋酸洗滌3遍以充分去除未結合的磺酰羅丹明B，空氣干燥后，以100μL/孔加入10mmol/LTris液溶解，微量振蕩器振蕩30s，酶標儀測量光吸收值A₅₃₁。每個實驗重復3次。