[發明專利]醋甲唑胺眼用溫度敏感原位凝膠制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910029314.3
• 申請日: 2009-04-08
• 公開（公告）號: CN101536974A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 徐群為;錢勇;王鳳珍;李瑞;張青
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/433;A61P27/06
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 李紀昌

一、技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種抗青光眼藥物的新劑型-具有相轉變性質的眼用溫度敏感凝膠劑。

二、背景技術

青光眼是一組與眼球內壓力升高有關的臨床征群。眼球內壓力超過了視網膜、視神經等眼球內組織所能承受的限度，將會威脅到視神經功能，帶來視功能的損害，如視力降低，視神經萎縮，視野縮小等，最終導致不可逆的視力喪失。目前臨床上應用藥物降低眼壓仍然是青光眼治療的主要有效手段，碳酸酐酶抑制劑(carbonic?anhydrase?inhibitors，CAIs)便是一類有效的降眼壓藥物。碳酸酐酶(carbonic?anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，存在于包括眼組織在內的很多身體組織。它在睫狀上皮細胞中催化CO₂和H₂O最終生成HCO₃^-，透過腔膜分泌于房水，由于溶液要保持電中性，Na⁺向房水分泌增加，同時帶動Cl^-向房水遷移，從而在房水形成高滲透壓，這就促進H₂O向房水方向運動，保持房水的離子及其流量平衡，而青光眼病人由于房水回流不暢而引起眼內壓升高。碳酸酐酶抑制劑可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成減少，從而減少HCO₃^-、Na⁺、Cl^-和H₂O進入房水，使房水生成減少，起到降低眼內壓作用，臨床上用于治療青光眼。第一代碳酸酐酶抑制劑如醋甲唑胺(methazolamide，MTA)為臨床常用的口服抗青光眼藥物，由于其溶解性極差不適合制成滴眼劑，為在眼部達到有效的用藥濃度，口服使用劑量較大，因而導致一系列全身性嚴重毒副作用：血清電解質異常、腎結石和體內酸堿平衡紊亂等，極大地限制了其在臨床上的應用。

臨床上使用的眼用局部給藥劑型超過90％為滴眼劑，但是溶液型滴眼劑存在著以下主要缺點：(1)由于眼睛具有流淚、眨眼反射等保護機制，藥物在角膜前區域迅速消除，藥物在眼部滯留時間短，需要頻繁給藥；(2)多次給藥后，藥物以脈沖式被吸收，容易形成藥物濃度的峰谷現象；(3)藥液經鼻淚管進入鼻腔被全身吸收，容易引起全身性不良反應。此外，由于角膜具有特殊的致密結構，極大地限制了藥物透過角膜發揮作用。為了提高藥物在眼部的生物利用度，開發局部使用的眼用新型劑成為藥劑研究者研究的熱點。

環境敏感凝膠(in?situ?gel)藥物傳遞系統是隨著藥用高分子材料科學迅猛發展而誕生的新穎劑型，是指以溶液狀態給藥后立即在用藥部位發生相轉變，形成的非化學交聯的半固體制劑。環境敏感凝膠具有凝膠制劑高度親水性的三維網狀結構及良好的組織相容性，同時，獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、劑量準確、與用藥部位親和力強、滯留時間長等優點，此外，環境敏感凝膠可以熱壓滅菌，為其工業化生產節約成本。溶液與凝膠制劑優點的完美統一使環境敏感凝膠特別適合用作眼部給藥的載體。

三、發明內容

技術問題：本發明克服現有技術缺陷，提供一種具有相轉變性質的醋甲唑胺的原位凝膠制劑及其制備方法。由該方法制備得到的凝膠制劑質地均勻細膩、透明不影響視覺、粘稠度適合、能增加藥物與角膜的接觸時間，提高藥物在眼部的生物利用度。

技術方案：一種可滴眼用的醋甲唑胺溫度敏感原位凝膠制劑，處方組成及質量百分含量為：

活性成分：????0.01％～1％

凝膠基質：????10％～40％

防腐劑????????0.001％～0.2％

滲透壓調節劑??1％～10％

增粘劑????????0.1％～5％

pH調節劑??????調節溶液的pH為5.0～8.0之間

超純水????????余量