[發(fā)明專利]5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910028603.1
• 申請日: 2009-01-04
• 公開（公告）號: CN101456843A
• 公開（公告）日: 2009-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 方正;韋萍;楊照;王瑋;唐海濤;陳燕
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)藥中間體5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制備方法。

背景技術(shù)

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸是一種合成用于治療肥胖癥的新藥的重要中間體，用于其合成的新型大麻素受體-1(CBR1)選擇性阻斷劑鹽酸利莫那班(Rimonabant?Hydrochloride)已于2006年在多個國家上市。因此，開發(fā)該中間體有廣闊的市場前景。鑒于其具有明顯的社會效益和經(jīng)濟價值，人們研究開發(fā)了若干不同的合成方法，但均不具有工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

文獻報道的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成有五種方法：

方法1(Medicinal?Chemistry?Research，1995，5(1)，54-62)：4-氯苯丙酮經(jīng)α溴代后與乙酰乙酸乙酯在強堿條件下反應(yīng)，經(jīng)柱純化后與2，4-二氯苯胺重氮鹽(由2，4-二氯苯胺在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)制得)環(huán)合后，再經(jīng)酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。但該方法需要進行色譜純化，且總產(chǎn)率不足20％，不適合中試放大。

方法2(EP0656354)：于超低溫(-78℃)條件下，4-氯苯丙酮經(jīng)六甲基二硅基胺基鋰作用后與草酸二乙酯反應(yīng)，再與2，4-二氯苯肼反應(yīng)成腙、環(huán)合、酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。該方法對操作的條件要求較高(無水，無氧，低溫)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基鋰價格昂貴，且總產(chǎn)率不足30％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

方法3(EP0656354)：4-氯苯丙酮與三甲基氯硅烷生成烯醇硅醚化合物，與草酸單酰氯單乙酯反應(yīng)后，成腙，環(huán)合，酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。該法雖然原料價格便宜，但由于第一步反應(yīng)不完全，原料4-氯苯丙酮難以除去，造成各步中間體均為油狀物，不易純化，給生產(chǎn)過程中的中控帶來較大困難，總收率不足40％。

方法4(WO2005115989)：以2-氧代-3-甲基丁二酸二乙酯為起始原料，與2，4-二氯苯肼縮合得吡唑酮化合物，再與三氟甲基磺酸酐反應(yīng)進行烯醇化后，在Pd(PPh₃)₄存在下與4-氯苯硼酸反應(yīng)得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。該法采用先環(huán)合，再引入側(cè)鏈的方法合成目標物，但接入4-氯苯基的過程需要使用昂貴的Pd(PPh₃)₄，大大增加了合成成本，且產(chǎn)率一般(前三步總收率54.1％)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

方法5(Tetrahedron?Letters，2008，49，2789-2791)將4-[1-(4-氯苯基)丙基-1-烯基]嗎啡啉(由4-氯苯丙酮與嗎啡啉加成制備得到)和Shiff堿化合物(由2，4-二氯苯胺經(jīng)重氮化后與氯代乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到)在堿性條件下環(huán)合得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化學(xué)反應(yīng)式如下。但該法合成繁瑣且產(chǎn)率較低，尤其環(huán)合成酯一步的產(chǎn)率僅22％，不適合放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一條工藝路線合理，步驟較少，操作簡單，反應(yīng)收率較高的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的化學(xué)合成方法。

本發(fā)明是通過以下方案實施的：

(1)將4-氯苯丙酮與三甲基氯硅烷(TMSCl)反應(yīng)生成烯醇硅醚化合物(II)；(2)烯醇硅醚化合物(II)與草酰氯在非極性溶劑中環(huán)合反應(yīng)得呋喃二酮化合物(III)；(3)呋喃二酮化合物(III)與2，4-二氯苯肼縮合后，在酸催化條件下環(huán)合得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)。

本發(fā)明化學(xué)反應(yīng)式如下：

步驟(2)中所述的非極性溶劑為乙醚、甲苯、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一種或幾種；優(yōu)選乙醚或甲苯。

步驟(3)中所述的呋喃二酮化合物(III)與2，4-二氯苯肼縮合反應(yīng)溫度為20-60℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為20-30℃。