[發明專利]N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺在制藥中的應用

有效

• 申請號: 200910028481.6
• 申請日: 2009-01-22
• 公開（公告）號: CN101474174A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 李躍華;劉春樣;李婷;曹志娟;胡玉龍;李金恒
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P9/04;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 陸志斌

一、技術領域

本發明涉及化學合成的小分子化合物N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(hydrocinnamoyl-L-valyl?pyrrolidine，AS-1)的用途，尤其涉及在制藥領域內的應用。

二、背景技術

二十世紀九十年代以來，心血管疾病在世界范圍內的發病率和死亡率明顯增加，心力衰竭已成為首要致死病因。心力衰竭(heart?failure)是指在各種致病因素的作用下心臟的收縮和/或舒張功能發生障礙，使心輸出量絕對或相對下降，即心泵功能減弱，以致不能滿足機體代謝的病理生理過程或綜合征。高血壓、心肌梗死、主動脈瓣膜狹窄、心肌炎等是心力衰竭的常見病因。心力衰竭發生的基礎是心室重構(Ventricular?Remodeling，VR)，逆轉心室重構是心力衰竭治療的關鍵。

心臟肥厚和重塑既是心臟功能由正常到衰竭的轉變過程，也是心臟組織中大量蛋白質表達異常、心臟形態結構發生改變的過程。在此過程中，各種致心臟肥厚和重塑因素(如心臟負荷過重等)通過心臟細胞內信號轉導途徑改變相關核轉錄因子的活性，導致心臟組織中大量基因/蛋白質的表達出現異常，使得心臟的形態結構和功能發生變化。

臨床上常用的抗心力衰竭藥物包括：利尿劑、正性肌力藥物如洋地黃類、血管緊張素酶抑制劑、β-受體阻滯劑、擴血管藥物等。這些藥物雖然能夠緩解心力衰竭的癥狀，但遠期療效并不理想。

近期的研究發現核因子κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路在心室重構的發生發展中發揮了重要的調控作用。在心肌肥大或缺血性心肌病中該信號通路表達上調，抑制或沉默該信號通路的激活可以明顯改善心肌肥大或缺血性心肌病的癥狀，減少炎癥細胞的浸潤。

Tamas?Bartfai等人的研究發現一種小分子化合物N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)可抑制核因子κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的激活。該化合物在EL4小鼠胸腺瘤細胞和小鼠淋巴細胞中能抑制IL-1β誘導的MAPK信號通路的激活。此外，Christopher?N.Davis等人的研究發現在下丘腦神經元細胞，AS-1具有抗炎和神經保護的雙重作用。它的化學結構如下：

具體合成方法見Tamas?Bartfai等人2003年發表在PNAS上7971-7976頁的文章。目前，對其在心室重構和心力衰竭中的防治作用尚未見報道。

三、發明內容

技術問題：本發明針對上述技術空白，提供一種N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(hydrocinnamoyl-L-valyl?pyrrolidine，AS-1)的用途。

技術方案：N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治心室重構和心力衰竭藥中的應用。

N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治壓力負荷誘導的心肌肥大和心室重構藥中的應用。

N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治急性缺血性心臟病和心臟缺血/再灌注損傷藥中的應用。

有益效果：本發明對已知化合物N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺發掘了新的醫療用途，開拓了一個新的應用領域。

本發明的N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺安全無毒，藥理作用強，有著良好的藥用前景。

N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)能夠抑制心肌細胞的肥大生長，改善心肌細胞的纖維化程度，提高因壓力負荷過高而損傷的心臟的心功能，從而防治心肌細胞的肥大和心室重構，延緩心力衰竭的產生。N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)能夠改善遭受急性心肌缺血和缺血/再灌注損傷心臟的心功能，早期應用可減小梗死區的面積，減少心肌組織中炎癥細胞的浸潤，維持心肌細胞的功能，延緩心力衰竭的產生。

四、附圖說明

圖1AS-1對TAC(主動脈弓縮窄)術后HW/BW(心臟重量/體重)影響。★與Sham組比，P＜0.05，▲與TAC組或DMSO組比，P＜0.05。

圖2AS-1對TAC術后HW/BW影響。★與Sham組比，P＜0.05，▲與TAC組或DMSO組比，P＜0.05。