[發(fā)明專利]2,4-二氯-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-醇的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910028383.2
• 申請日: 2009-01-23
• 公開（公告）號: CN101786942A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳再新;夏正君;姚虎;蔣龍;林送;荊小燕;史惠忠
• 申請（專利權(quán)）人: 常州亞邦制藥有限公司;江蘇亞邦藥業(yè)集團股份有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司
• 主分類號: C07C35/52
• 分類號: C07C35/52;C07C29/143
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備2，4-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇的方法，步 驟如下：

1)3，5-二氯溴化芐的制備

將3，5-二氯苯甲醇207.2g加入到反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，降溫至5℃，滴加48 ％氫溴酸溶液500mL，室溫攪拌過夜，加入二氯甲烷200mL，攪拌下將反應(yīng)液倒 入400mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌150mL×3， 合并水相，用200mL二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濾除硫酸鈉， 濾液濃縮至干，硅膠柱層析得類白色固體253.6g，收率90.3％；

2)3，5-二氯芐基磷酸二乙酯的制備

將3，5-二氯溴芐253.6g與及亞磷酸三乙酯323.4g混合，攪拌下升溫至回流， 回流保溫3小時后，減壓蒸除溶劑，殘余物直接用于下步反應(yīng)；

3)(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈的制備

將甲醇鈉59g及200mL干燥的乙二醇二甲醚，室溫攪拌下滴加3，5-二氯芐基磷 酸二乙酯(297g)的200mL乙二醇二甲醚溶液，滴畢，室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時后， 緩慢滴加155.6g鄰氰基苯甲醛的700mL乙二醇二甲醚溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌半 小時，TLC檢測原料消失，攪拌下，向反應(yīng)液中加入1.3L水，冷藏析晶，抽濾， 濾餅干燥得固體252g，收率92％；

4)2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈的制備

將(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈14g、雷尼鎳3g及甲醇140mL，攪拌下，通 入氫氣，置換氣體三次，室溫下常壓攪拌48小時后，TLC檢測反應(yīng)徹底，抽濾， 濾液濃縮至30mL，冷凍析晶，抽濾，濾餅干燥后經(jīng)硅膠柱層析得類白色固體 13.1g，收率93％；

5)2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸的制備

將2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈14g、鹽酸100mL、冰醋酸100mL混合后，攪拌 下加熱至回流48小時，降溫至室溫，抽濾，濾餅干燥得類白色固體10g，收率 66.8％；

6)2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯的制備

將2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸15g，氯化亞砜50mL混合后，攪拌下加熱回流 2小時，蒸除溶劑，得15g2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯粗品直接用于下一 步反應(yīng)；

7)2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮的制備

將100mL毫升四氯化碳及15克無水三氯化鋁混合，升溫攪拌，在40℃下將2-(3， 5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯15g的四氯化碳混合液勻速滴加，2小時內(nèi)滴完，繼 續(xù)反應(yīng)1.5小時，以100mL水洗滌，飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，濃縮后得粗 品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)品8.5g，收率64％；

8)2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮的制備

將2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸15g克及多聚磷酸150g混合后，攪拌升溫至 200℃，反應(yīng)6小時，將反應(yīng)液倒入200g冰中，加入二氯甲烷150mL×2萃取， 合并有機相，依次用水、飽和碳酸氫鈉各100mL洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾除干 燥劑，減壓濃縮至干，得粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)品8.4g，收率59.6％；

9)2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮的制備

將2-[2-(3，5-二氯苯基)-乙基]-苯甲腈11克及甲磺酸110g混合后，攪拌升溫 至回流反應(yīng)6小時，將反應(yīng)液倒入200g冰中，加入二氯甲烷150mL×2萃取，合 并有機相，依次用水、飽和碳酸氫鈉各100mL洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾除干燥 劑，減壓濃縮至干，得粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)品6.5g，收率58.9％；

10)2，4-二氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-醇的制備

將7克氰基硼氫化鈉及38mL的無水四氫呋喃混合后，攪拌下冰水降溫至5℃， 滴加8.5克2，4-二氯-10，11-二氫-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮的30mL無水四 氫呋喃溶液，保持反應(yīng)溫度低于15℃，滴畢，室溫下攪拌1小時，TLC監(jiān)測反應(yīng) 徹底，冰水冷卻下滴加2％的氫氧化鈉水溶液50mL，加入二氯甲烷50mL，分液， 有機相用無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，濾液減壓下蒸干，硅膠柱層析得黃色油 狀液體7.8g，收率91％。