[發明專利]β-咔啉類細胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑及其用途

無效

• 申請號: 200910028301.4
• 申請日: 2009-01-21
• 公開（公告）號: CN101475571A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 陸濤;林國武;陳亞東;王越;張陸勇;孫倪悅;郝蘭虎;朱雍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/444;A61K31/4545;A61P43/00;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及β-咔啉類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫療用途，特別是作為細胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑的用途。

背景技術

細胞周期是細胞生命活動的基本過程，正常情況下，細胞在周期時相的變遷中進入增殖、分化、衰老和死亡等生理狀態。如果細胞周期調控異常，細胞將進入病理狀態，如細胞轉化、癌變。目前，在人類細胞中，已發現13種細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，它們分布在細胞周期的各個時相中，與細胞周期蛋白(cyclin)結合后發揮調節作用。在對細胞周期的研究中發現，細胞周期受多種調控因子調節，根據作用不同分為正相(刺激性)調節劑和負相(抑制性)調節劑。刺激性調節劑包括細胞周期素(cyclins)和細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，抑制性細胞周期調節劑為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKIs)。其中CDKs是細胞周期調控的中心環節，cyclins和CKIs通過競爭性結合CDKs來調節細胞周期的進程。其過度激活或表達與腫瘤的發生發展具有密切的關系，抑制CDKs的活性，可抑制腫瘤的生長。

普遍認為CDKs中的CDK2、CDK4和CDK6與腫瘤發生有密切關系，在腫瘤細胞中常有過度表達，如乳腺癌、食管癌和原發性肝癌等。雖然在整個細胞周期進程中所有的CDKs都有著不可替代的作用，但由于CDK2是細胞周期越過G1/S期checkpoint，是啟動S期DNA復制的關鍵調控因子，也是G2期運行的必要條件，因此選擇性的CDK2抑制劑是當今CDKs抑制劑研究的主要方向。

目前的研究主要集中在選擇性CDK2小分子抑制劑的研究與開發，已有很多種類的抑制劑正處于臨床前或臨床試驗階段。

發明內容

本發明在研究了大量具有選擇性的CDK2小分子抑制劑的基礎上，以具有CDK2抑制活性的天然產物駱駝蓬堿(母核為β-咔啉環)為先導化合物，根據CDK2的晶體結構模型，利用計算機輔助藥物設計手段搭建了CDK2抑制劑的構效關系模型和藥物虛擬篩選模型，在此基礎上設計并合成了一系列以β-咔啉環為母核的全新結構的化合物，藥理試驗顯示，本發明的化合物具有優異的CDK2抑制活性。

本發明的化合物通式I如下：

其中R¹表示氫、氨甲酰基、羥甲基、氨甲基或乙酰基；

R²表示氫、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₁₀取代環烷基氧基、C₃-C₁₀取代環烷基甲氧基，其中取代基選自：氫、甲基、乙基、羥基、三氟甲基、鹵素、甲氧基或乙氧基；

R³、R⁴、R⁶或R⁷各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、腈基或羧基；

R⁵表示-SO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹或R¹⁰各自獨立地表示氫、C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nOCH₃n＝1～4、-(CH₂)_nNHCH₃?n＝1～4、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₁₀環烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代雜環基，其中取代基選自：氫、甲基、乙基、三氟甲基、鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、腈基或羧基；雜環基選自：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪；

R⁵還表示-SO₂R¹¹，其中R¹¹表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、1-嗎啉基或4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基；

R⁸表示氫或C₁-C₆烷基。

R¹優選表示氫、氨甲酰基或羥甲基。