[發(fā)明專利]艾拉莫德滲透泵控緩釋制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910028066.0
• 申請(qǐng)日: 2009-01-14
• 公開（公告）號(hào): CN101564382A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉強(qiáng);彭濤;許向陽;劉春暉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/30
• 分類號(hào): A61K9/30;A61K31/352;A61P19/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。確切的說，它是一種含艾拉莫德的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的口服滲透泵型控緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

艾拉莫德(Iguratimod)化學(xué)名為：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺；

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₇H₁₄N₂O₆S??分子量：374.37

艾拉莫德臨床擬用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。目前，全世界關(guān)節(jié)炎患者約有3.55億人，在亞洲地區(qū)，每六個(gè)人中就有一人在一生的某個(gè)階段患上關(guān)節(jié)炎這種世界頭號(hào)致殘性疾病，中國(guó)大陸的關(guān)節(jié)炎病人有1億以上。已有的動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)表明，艾拉莫德具有良好的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等作用，并且具有較高的安全性。在慢性關(guān)節(jié)炎和自身免疫性疾病的動(dòng)物模型中，艾拉莫德明顯改善關(guān)節(jié)炎疾病損傷，改善免疫缺陷，抑制各種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。艾拉莫德口服后迅速吸收，具有很高的生物利用度。關(guān)節(jié)炎患者口服艾拉莫德后的臨床研究表明，艾拉莫德不僅顯著改善臨床癥狀，而且明顯降低血清炎性和免疫學(xué)參數(shù)綜上所述，艾拉莫德起效迅速，與目前應(yīng)用的抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類藥物相比，具有較高的療效和安全性，且對(duì)其它療法無效的患者有效。

艾拉莫德最早由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社合成，并于2003年在日本完成抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究，目前在等待日本藥政當(dāng)局的上市批準(zhǔn)。世界其他國(guó)家尚未發(fā)現(xiàn)該藥物被批準(zhǔn)上市的報(bào)道。中國(guó)國(guó)內(nèi)已有包括先聲藥業(yè)在內(nèi)的數(shù)家企業(yè)提出了抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的申請(qǐng)，先聲藥業(yè)已完成了III期臨床研究，等待SFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)上市。目前研究開發(fā)和申請(qǐng)使用的艾拉莫德制劑均為普通片劑，一天需服藥二次。已有臨床數(shù)據(jù)顯示，艾拉莫德的臨床療效、不良反應(yīng)與臨床使用劑量、用法和血藥濃度的穩(wěn)定性相關(guān)，并且該藥物用于需要長(zhǎng)期服藥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，因此將艾拉莫德設(shè)計(jì)成具有更持久釋藥速率、更穩(wěn)定血藥濃度、服用更為方便的控緩釋制劑，能夠提高藥物療效，降低毒性，并且提高患者的醫(yī)從性。

目前，涉及艾拉莫德制劑的專利有：

CN03121088.0“一種含艾拉莫德固體制劑及其制備方法”，2003年3月24日提交，已經(jīng)公開。

CN200510015103.6，“艾拉莫德微粉化及口服速釋制劑”2007年3月21日公開。該發(fā)明涉及一種難溶性多晶型藥物艾拉莫德的微粉化技術(shù)，將微粉化的艾拉莫德制成口服速釋制劑，提高了生物利用度。

CN200610014448.4，“艾拉莫德口服雙層控釋制劑”2008年1月2日公開。該發(fā)明涉及一種艾拉莫德口服雙層控釋制劑，制劑采用速釋層和緩釋層組成，速釋層中的艾拉莫德快速釋放，迅速發(fā)揮作用，緩釋層中的艾拉莫德逐漸釋放，維持有效血藥濃度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是將難溶于水的艾拉莫德設(shè)計(jì)成具有持久恒定釋藥速率，穩(wěn)定血藥濃度、臨床使用方便的的滲透泵型控緩釋制劑。

本發(fā)明中采用的滲透泵型控緩釋技術(shù)，是以滲透壓為主要釋藥動(dòng)力，制劑通常由雙層片芯、包衣膜和釋藥小孔組成。雙層片芯里，分為起藥物載體作用的含藥層和起藥物釋放動(dòng)力作用的動(dòng)力層，各層體系相互獨(dú)立，卻又緊密協(xié)同，共同作用。雙層片芯外包一具有控緩釋作用的半透性包衣膜，半透性包衣膜上用機(jī)械或者激光的方式鉆一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔。雙層滲透泵型控緩釋片能解決難溶于水的藥物持續(xù)恒定釋藥的難題，該類制劑具有更為明顯的零級(jí)釋藥特征，并且釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境如pH值、離子強(qiáng)度、胃腸道蠕動(dòng)、食物等因素的影響，體內(nèi)外相關(guān)性較好。

本發(fā)明通過以下方法達(dá)到發(fā)明目的：

該制劑由含艾拉莫德的雙層片芯、包衣膜和釋藥小孔組成。雙層片芯由起藥物載體作用的含藥層和起藥物釋放動(dòng)力作用的動(dòng)力層組成，藥庫層占片芯總重的40-80％，優(yōu)選50％-70％，動(dòng)力層片芯總重的20-60％，優(yōu)選30％-50％；其包衣膜為水及一些小分子物質(zhì)可以通過，而艾拉莫德及一些高分子物質(zhì)不能通過的半透膜，包衣膜的重量為片芯重量的1％-30％，優(yōu)選4％-15％；控釋片的釋藥小孔在含藥層面的包衣膜上，采用激光或機(jī)械的方式制備1個(gè)或多個(gè)，孔徑0.05mm-1.2mm，優(yōu)選0.2mm-0.7mm。