[發明專利]奧曲肽為靶向配基的聚乙二醇修飾磷脂衍生物及其制法

有效

• 申請號: 200910028034.0
• 申請日: 2009-01-06
• 公開（公告）號: CN101455845A
• 公開（公告）日: 2009-06-17
• 發明（設計）人: 平其能;王宇;孫敏捷;沈潔
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/127;C08G65/48;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥用高分子輔料和藥劑領域。具體涉及一類以奧曲肽為靶向配基的聚乙二醇修飾磷脂衍生物，還涉及這種新型材料在抗腫瘤藥物制劑中的應用。

背景技術

1965年英國人Bangham發現了脂質體，經過40多年的發展，脂質體在很多領域得到了應用。脂質體具有高度的生物相融性，利用其遞送藥物具有緩釋性和靶向性同時還能降低被包封藥物的毒性和提高藥物穩定性。應用傳統脂質體遞送藥物除了以上優良的性質外也存在局限性。①脂質體是一種被動靶向給藥系統，給藥后在體內主要集中于肝、脾、腎等網狀內皮細胞豐富的器官，如欲對其它組織器官進行治療，則靶向性不明顯。為了提高脂質體靶向其它組織器官的能力，人們將脂質體表面采用具有靶向性的分子(如單克隆抗體、半乳糖基、轉鐵蛋白、葉酸等)進行修飾，通過靶向性分子與靶細胞膜蛋白受體的特異結合，將脂質體包載的藥物導向靶組織，賦予脂質體主動靶向性。這種脂質體又被稱免疫脂質體。②脂質體體內穩定性差。傳統脂質體進入體循環后半衰期短體內清除快。為了提高脂質體的體內穩定性人們將脂質體表面采用生物相容性的高分子(如PEG)進行修飾，這樣可以使脂質體免受血液調理素破壞以及組織網狀內皮系統(RES)攝取。這類脂質體被稱為空間穩定脂質體或長循環脂質體。

目前研究的脂質體絕大多數都集中在腫瘤治療領域。但是迄今為止，脂質體遞藥系統對于像胃癌、肝癌這類血管外實體腫瘤的療效改善不夠顯著。要使脂質體聚集到血管外實體瘤，既需要脂質體具有高體內穩定性防止脂質體在滲透出血管前被調理素破壞及RES系統攝取，又需要脂質體對腫瘤細胞具有高度親和性使得滲透出腫瘤新生血管的脂質體迅速被腫瘤細胞捕獲。將免疫脂質體和長循環脂質體的優點結合集中到一個給藥體系中，這樣形成的脂質體被稱之為空間穩定免疫脂質體。空間穩定免疫脂質體既具有相對較高的血液循環穩定時間(相對較低的RES系統攝取率)，以便脂質體在體循環中能更多的通過“增強滲透駐留效應”(EPR效應)滲漏出血管；同時又有高的靶向結合效率，使得滲漏出血管的脂質體能通過其修飾配體的靶向作用快速與靶細胞親和，被靶細胞攝取發揮藥效。迄今為止，研究表明將靶向配體通過PEG鏈偶聯在脂質體上形成的空間穩定免疫脂質體具有高效的體內穩定性和靶向活性，更適合于脂質體的靶向給藥。

靶向配體通過PEG鏈偶聯在脂質體上制空間穩定免疫脂質體關鍵需要具有能與蛋白反應活性位點的PEG修飾磷脂。常用的此類磷脂有Mal-PEG-DSPE、PDP-PEG-DSPE、以及應用EDC/NHS做耦連劑的系統，這些方法有的需要被耦連分子具有特定位點(巰基)，有的需預先對耦連蛋白進行修飾，有的耦連后形成的化學鍵具有毒性，這些都限制了空間穩定免疫脂質體的開發。研究發現對硝基苯基碳酸酯基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(pNP-PEG-PE)是一種簡便(靶向性分子與PEG修飾磷脂連接只需要一步反應)、溫和(室溫反應)、通用(適合蛋白、多肽、單抗等各種靶向分子連接)、安全(通過形成酰胺鍵連接)的制備空間穩定免疫脂質體的材料。

生長抑素(somatostatin，SST)是一種環狀的多肽類激素，主要分布于胃腸道及中樞神經系統。SST的主要作用為抑制內外分泌腺的分泌，減少胃腸道對水、氨基酸的吸收。奧曲肽是將天然的SST縮短生物學活性中心并引入D型氨基酸改造后得到的8個氨基酸的SST類似物。與天然SST相比它具有生物半衰期長，作用持久單一的優點。SST及SST類似物通過作用于生長抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)發揮作用。SSTR屬G蛋白偶聯型受體，目前發現SSTR包括5個亞型(SSTR_1-5)。不同亞型的SSTR對SST類似物的親和力不同，其中SSTR₂、SSTR₃、SSTR₅對奧曲肽有較強的親和力。大量研究表明，除神經內分泌腫瘤外，消化道腫瘤組織(包括胃癌、肝癌、胰腺癌等)呈現SSTR的高表達，而且主要是SSTR₂和SSTR₅呈高表達，這種高表達為SSTR介導的腫瘤靶向治療奠定了良好基礎，而基于此原理的放射性核素標記的奧曲肽已經被FDA批準為臨床腫瘤診斷試劑。此外，奧曲肽作為靶向配基，與目前常用的靶向配基如小分子半乳糖、疏水性的葉酸及大分子轉鐵蛋白及單克隆抗體等比較，更具有特異性、親水性、分子量適中以及易于實施等優點。

發明內容