[發明專利]一類具有抗腫瘤活性的娃兒藤堿類似物及其制備方法、用途

有效

• 申請號: 200910027287.6
• 申請日: 2009-05-27
• 公開（公告）號: CN101899043A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發明（設計）人: 方志杰;王遠興
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 唐代盛

技術領域

本發明屬于一類娃兒藤堿類似物，特別是一類具有抗腫瘤活性的娃兒藤堿類似物及其制備方法、用途。

背景技術

惡性腫瘤是危害人類健康與生命的重大疾病，我國為肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌等癌癥的高發區，因癌癥而死亡的人數逐年上升。癌癥的治療一直是醫學界的難題，各國政府、研究機構及制藥公司長期以來一直對抗腫瘤藥物予以高度重視，然而現有的抗癌化療藥均有不同程度的副作用。近年來，從中草藥提取的抗腫瘤有效成分日益得到人們的重視，長春堿類、喜樹堿類、紫杉堿等數十種抗癌藥物已在臨床治療中廣泛應用。越來越多的研究成果證明，從中草藥領域尋求抗腫瘤物質是抗癌藥物研究的重要途徑之一。

卵葉娃兒藤(Tylophora?ovata(Lindl.)Hook.ex?Steud.)是我國傳統的有毒藥用植物，在我國醫學中很早就已經臨床使用。現代醫學研究證明卵葉娃兒藤富含菲駢吲哚里西啶類生物堿化合物，該類化合物具有較強的抗腫瘤活性。近年來的研究也證實，娃兒藤堿對多種人腫瘤細胞，如KB、HepG2、HeLa、DLD-1、K562、NUGC-3等都有顯著的抑制作用。據早前報道顯示密花娃兒藤堿能抑制癌細胞核酸和蛋白質的合成，對腺癌755、淋巴肉瘤、淋巴白血病P388和L1210、人體鼻咽癌KB均有顯著的活性。早期國內對卵葉娃兒藤(T.ovata)植物研究也發現：從該植物中分離得到的娃兒藤定堿對S180有抑制作用。2000年，甄月英等從卵葉娃兒藤(Tylophora?ovata(Lindl.)Hook.ex?Steud.)中分離純化得到四個菲并吲哚里西啶類生物堿類化合物，經過MTT法檢測，結果顯示，四個化合物均具有抗癌活性。

然而此類生物堿植物資源少、生物堿含量低，且存在穩定性差及毒副作用等問題，導致未能得到更好的開發與應用，藥物學家和合成化學家致力于解決該類化合物的穩定性、同時不喪失活性或者提高活性、降低毒性的研究，許多全合成工作得以完成。

發明內容

本發明的目的在于提供一類具有高效低毒的抗癌物質的娃兒藤堿類似物及其制備方法、用途。

實現本發明目的的技術解決方案為：一類具有抗腫瘤活性的娃兒藤堿類似物，作為制備治療惡性腫瘤、白血病、癌癥藥物的應用，其化合物結構式如下：

其中R1、R2、R3或R4為CH₃O，R₁R₂、R₃R₄為OCH₂O，且R1、R2、R3、R4不同時為CH₃O。

本發明與現有技術相比，其顯著優點：(1)本發明所提供的娃兒藤堿類似物具有高效低毒且對腫瘤細胞有顯著抑制作用的特點，可以應用在抗癌新藥中。(2)采用一鍋法合成，過程不分離，終產物分離。(3)加入PIDA合成，合成路線簡單，效率高，成本低。

下面結合附圖對本發明作進一步詳細描述。

附圖說明

圖1是本發明具有抗腫瘤活性的娃兒藤堿類似物的制備方法的合成路線圖。

具體實施方式

本發明一類具有抗腫瘤活性的娃兒藤堿類似物，其化合物具有如下結構式：

其中R1、R2、R3或R4為CH₃O，R₁R₂、R₃R₄為OCH₂O，且R1、R2、R3、R4不同時為CH₃O，即化合物見下表。

當R₁R₂＝R₄R₅＝OCH₂O時，該化合物為2，3：6，7-二亞甲二氧基-菲-[9，10-b]-吲哚里西啶(BMPI)。

當R₁R₂＝OCH₂O，R₄、R₅＝CH₃O時，該化合物為2，3-亞甲二氧基-6，7-二甲氧基-菲-[9，10-b]-吲哚里西啶(DMPI)。

當R₁＝R₂＝CH₃O，R₄R₅＝OCH₂O時，該化合物為2，3-二甲氧基-6，7-亞甲二氧基-菲-[9，10-b]-吲哚里西啶(MDPI)。

上述具有抗腫瘤活性的娃兒藤堿類似物的制備方法，其合成路線如下：