[發明專利]雜環取代的二苯脲類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 200910026748.8
• 申請日: 2009-05-05
• 公開（公告）號: CN101671301A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 張愛華;袁勝濤;沈義鵬;吳云登;紀安成
• 申請（專利權）人: 江蘇省藥物研究所有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07D239/90;C07D239/52;C07D217/26;C07D207/36;C07D215/22;C07D217/24;A61K31/47;A61K31/517;A61K31/505;A61K31/472;A61K31/40;A61P3
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明涉及芳雜環取代的二苯脲類衍生物化合物及其制備方法。另外，本發明還涉及 芳雜環取代的二苯脲類衍生物及其藥學上認可的鹽應用于腫瘤、白血病的治療。

背景技術

隨著對腫瘤分子機制的加深理解，對腫瘤分子靶向治療的研究已獲重大進展.蛋白激 酶抑制劑是新近研發的靶向治療藥物之一，通過阻礙細胞內分子傳導通路，影響腫瘤細胞 的存活、增殖以及疾病進展。在Raf/MEK/ERK信號傳導通路中，Raf激酶發揮著至關重要 的作用。盡管在正常組織中Raf激酶的功能尚未明朗，但現有的基礎及臨床研究結果均顯 示，Raf基因的上調及其蛋白的過度表達存在于多種實體腫瘤之中，包括腎細胞癌、肝細 胞癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌等。目前越來越多的針對Raf激酶的單靶點及多靶點 治療藥的研制成功并應用于臨床，如索拉非尼、埃羅替尼等如取得了較好臨床效果，抗腫 瘤治療已經進入“分子靶向治療”時代。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有藥用價值的芳雜環取代的二苯脲類衍生物，該類衍生物 具有raf激酶抑制活性。這類化合物的作用機制是通過抑制raf激酶，中斷腫瘤細胞的 ras蛋白信號傳導級聯，影響腫瘤細胞的存活、增殖以及疾病進展；從而抑制了諸如惡性 腫瘤(例如：膀胱癌、肺癌、胰腺癌)、骨髓病(如髓性白血病)、或腺瘤(如結腸絨毛腺 瘤)等實質瘤的生長。

本發明的進一步目的在于提供上述化合物或其藥學上認可的鹽應用于腫瘤、白血病的 治療。

本發明雜環取代的二苯脲類衍生物用下述通式[1][2]表示。

其中，

A為單取代或多取代的除吡啶外的含氮雜環，本發明所述的含氮雜環是指含有一個或 多個氮原子的五元雜環、六元雜環或稠雜環，如吡咯、噻唑、咪唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、 喹啉、喹唑啉、異喹啉、吲哚、嘌呤或吖啶，所述的取代基為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷 氧基、鹵代烷氧基、烷氨基、鹵代烷氨基、氨基或硝基，優選為鹵素、C_1-5烷基、C_1-5鹵 代烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5鹵代烷氧基、C_1-5烷氨基、C_1-5鹵代烷氨基、氨基或硝基，進一 步優選為鹵素、氨基、C_1-5烷基或C_1-3烷氧基，本發明中特別優選Cl、Br、F、氨基、甲 氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或特丁基。

R₁為烷基，進一步優選為C_1-5烷基，最優選為甲基、乙基、丙基、異丙基。

R₂選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基中的一種或幾種；優選選 自氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5鹵代烷基或C_1-5鹵代烷氧基中的一種或幾種； 最優選為H、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 特丁基或三氟甲基中的一種或幾種。

R₃選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基中的一種或幾種，優選選 自氫、鹵素、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5鹵代烷基或C_1-5鹵代烷氧基中的一種或幾種， 最優選為H、Cl、Br、F、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 特丁基或三氟甲基中的一種或幾種。

本發明的化合物藥學上可接受的鹽，所述鹽選自：

a)無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸選自：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、 三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒 石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏 仁酸等。

b)有機和無機堿的酸式鹽，所述陽離子選自：堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨 陽離子、脂族基取代的銨陽離子或芳香基取代的銨陽離子。

[通式1化合物的制備]

方法1：以取代雜環-2-羧酸為起始原料，經酰氯化、氨烷基化、兩步縮合以及成鹽 反應得到目標化合物，路線如下式：