[發明專利]氨基水楊酸類衍生物及其作為神經保護劑的應用

有效

• 申請號: 200910025698.1
• 申請日: 2009-03-06
• 公開（公告）號: CN101492384A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 朱東亞;李飛;季興;周麗;吳斌
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: C07C229/64
• 分類號: C07C229/64;A61K31/606;A61P25/00;A61P9/10
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 陸志斌

一、技術領域

本發明屬于制藥領域，提供一類氨基水楊酸的衍生物，以及該衍生物作為神 經保護劑的用途。

二、背景技術

現有技術：神經保護劑是當前缺血性卒中治療的一個研究熱點。迄今，針對 腦梗死級聯反應的不同環節已開發了數以百計的神經保護劑，但除自由基清除劑 依達拉奉以外，幾乎所有的神經保護劑都是動物實驗有效，臨床無效或效果很 差，或因嚴重副作用而限制了臨床應用。尋求新型神經保護劑已成為目前研究的 重點。

腦缺血損傷后的神經元的死亡主要有三個途徑：缺血引起的鈣內流激活一氧 化氮合成酶(NOS)，導致一氧化氮(NO)病理性釋放；再灌注引起自由基生 成，并與NO反應產生毒性更強的一氧化氮超氧負離子(ONOO-)，導致過氧化 反應；再灌注引起的炎癥。在上述三個途徑中，NO病理性釋放至關重要。一方 面，它直接導致神經損傷，另一方面，又放大自由基的毒性作用并且介導了炎癥 反應。而突觸后密度蛋白-95(PSD-95)在NO病理性釋放中扮演了重要的角色。 PSD-95能夠在突觸水平對N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體信號轉導進行整 合。在腦缺血情況下，NMDA受體過度激活，通過NMDA/PSD-95/nNOS (nNOS：神經元型一氧化氮合成酶)的途徑病理性釋放NO，最終導致神經元的 死亡。

由于NMDA受體以及nNOS具有多種重要的生理功能，抑制NMDA受體以 及nNOS的功能雖然能夠阻止NO的病理性釋放，但同時也會產生嚴重的副作 用。阻斷NMDA受體與PSD-95或者PSD-95與nNOS的偶聯，均可以在不影響 NMDA受體以及nNOS功能的同時抑制PSD-95介導的NO病理性釋放[47-49]， 但后者是更理想的靶點，其理由有二：一是與PSD-95偶聯的下游蛋白除nNOS 還有許多種，阻斷NMDA與PSD-95的偶聯可能產生不可預測的生理反應；二是 nNOS與PSD-95的偶聯是單線的，阻斷二者的偶聯對阻止NO病理性釋放更有針 對性。

文獻報道了一類能夠特異性阻斷PSD-95與nNOS偶聯的化合物，具有明確 的神經細胞保護以及鎮痛作用，因此，PSD-95/nNOS解偶聯劑既可能成為新型神 經細胞保護劑，也可能成為非阿片類中樞鎮痛藥，具有很好的研究前景。

再灌注引起自由基生成同樣是腦缺血損傷后的神經元的死亡主要途徑之一， 酚類化合物具有清除自由基的功能，同時具有PSD-95/nNOS解偶聯、清除自由 基的作用的化合物可能具有更強的神經保護作用，基于以上推理，本發明提供了 一類具有神經保護作用的氨基水楊酸衍生物。

三、發明內容

技術問題：本發明提供了一類氨基水楊酸衍生物，及其在神經保護作用藥物 中的應用。

技術方案：一種氨基水楊酸衍生物，結構符合下述通式(I)：

其中，

R1、R2、R3、R5中至少有一個為-OH；

R1、R2、R3、R5不為-OH時，為-H、-OCH₃、-F、-Cl、-Br、-CF₃或-NO₃；

R4為-OCH₃、-F、-Cl、-Br、-CF₃或-NO₃；

R6、R7為-COOH或-OH；當R6為-COOH時，R7為-OH；當R6為-OH 時，R7為-COOH。

氨基水楊酸衍生物，包含上述化合物在藥學上可以接受的酸的鹽。酸的鹽 為：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽。

氨基水楊酸衍生物，包含上述化合物在藥學上可以接受的堿的鹽。堿的鹽為 鈉鹽、鉀鹽。

上述的氨基水楊酸衍生物，其在制備神經保護劑和治療腦卒中藥物中的應 用。

按照本發明，對于通式(I)化合物的合成方法，以各種取代的苯甲醛為起始 原料，與氨基取代水楊酸縮合制備相應的醛亞胺，再用硼氫化鈉或硼氫化鉀還 原，制備一系列新的取代的氨基水楊酸衍生物，這些化合物具有較好的神經保護 作用和腦卒中治療活性。

本發明涉及的通式(I)化合物的合成方法可由合成示意圖1表示。

合成示意圖1