[發明專利]淫羊藿苷元脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 200910025047.2
• 申請日: 2009-02-17
• 公開（公告）號: CN101485630A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 賈曉斌;蘭雪蓮;孫娥;陳彥
• 申請（專利權）人: 賈曉斌
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/352;A61K47/28;A61P19/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 黃嘉棟

技術領域：

本發明涉及淫羊藿苷元、脂質體及納米技術。

背景技術：

骨質疏松癥是一個世界范圍的疾病，隨著社會日趨老齡化，骨質疏松癥已列為三大老年性疾病之一。淫羊藿苷元是從中醫臨床常用藥物淫羊藿中提取得到的黃酮單體成分。國內外諸多研究表明：淫羊藿苷元具有明顯的抗骨質疏松藥理活性[參見：JianHuang，Lan?Yuan，Xi?Wang，et?al.Icaritin?and?its?glycosides?enhance?osteoblastic，butsuppress?osteoclastic，differentiation?and?activity?in?vitro[J].Life?Sciences，2007，81：832-840.]。但其水溶性很差，影響其口服吸收及藥效發揮。臨床尚未有淫羊藿苷元制劑。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備工藝簡單、藥物利用率高、物理性質穩定、并能顯著提高淫羊藿苷元水溶性的脂質體及其制備方法。

本發明的技術方案如下：

一種淫羊藿苷元脂質體，其特征在于：它的質量組成為大豆卵磷脂50％～85％，膽固醇10％～35％，淫羊藿苷元2％～25％，其表面為磷脂雙分子層，雙分子層外部的親水基團形成一個親水的帽冠，雙分子層內部的親水基團構成一內水相，雙分子層間的疏水基團構成一疏水區域，淫羊藿苷元包埋于脂質體的磷脂雙層間，所述的脂質體水化后Zeta電位的絕對值大于40mV。

一種制備上述脂質體的方法，它由下列步驟組成：

步驟1.按如下質量百分比配比下列原料：大豆卵磷脂50％～85％，膽固醇10％～35％，淫羊藿苷元2％～25％；

步驟2.將上述配比的大豆卵磷脂、膽固醇和淫羊藿苷元加入二氯甲烷溶解；

步驟3.將二氯甲烷溶液在攪拌下滴加入水或P-188水溶液中，滴加完后繼續攪拌0.5～1小時；

步驟4.在步驟3所得的脂質體混懸液中加入脂質體混懸液體積10％～20％的甘露醇或乳糖，冷凍干燥，即得淫羊藿苷元脂質體。

該制備方法特征在于：以生物相容性較好的大豆卵磷脂為膜材，以二氯甲烷為有機相，以水或P-188水溶液作為分散介質，采用改良滴定法制備包載難溶性植物性藥物淫羊藿苷元的脂質體。以甘露醇或乳糖作為凍干保護劑，制備藥物包封率高達90％以上，平均粒徑為200-500nm的淫羊藿苷元脂質體。

上述實施例所制備的脂質體結構，其特征在于：其表面為磷脂雙分子層，雙分子層外部的親水基團形成一個親水的帽冠，雙分子層內部的親水基團構成一內水相，雙分子層間的疏水基團產生一疏水區域。淫羊藿苷元是疏水性的，其包埋于脂質體的磷脂雙層間。

對淫羊藿苷元進行溶解度及油水分配系數測定表明：淫羊藿苷元脂溶性極強。按《中國藥典》2005版二部規定，淫羊藿苷元的溶解度可以描述為：在二氯甲烷和乙酸乙酯中略溶，在甲醇、無水乙醇和水等中幾乎不溶或不溶；在不同pH緩沖液中幾乎不溶或不溶。淫羊藿苷元油水分配系數測定過程中，淫羊藿苷元在水相中的溶解度低于HPLC檢測限。淫羊藿苷元脂質體載藥量可達到2mg/mL，極大改善了淫羊藿苷元的溶解度。

淫羊藿苷元脂質體凍干前后的形態通過透射電鏡進行表征，結果見圖3和圖4。本發明制備的淫羊藿苷元脂質體呈完整的球形，脂質體的雙層結構清晰可見。凍干前后淫羊藿苷元脂質體的平均粒徑及Zeta電位用Malvren粒徑分析測定儀進行測定，與凍干前相比，凍干后脂質體平均粒徑有所下降，Zeta電位絕對值有所下降。用凝膠柱層析法對淫羊藿苷元脂質體進行包封率測定，凍干后脂質體包封率由70％左右提高至90％以上。

淫羊藿苷元脂質體穩定性考察(參照《中國藥典2005版》加速實驗)：將凍干前后淫羊藿苷元脂質體置于40℃，濕度為75％條件下密封儲存。儲存三個月后外觀及色澤均無明顯變化，它們的粒徑和Zeta電位變化見表1和表2，說明淫羊藿苷元脂質體能在較長時間內保存，具有良好的物理穩定性。

本發明的淫羊藿苷元脂質體在大鼠體腸灌流模型實驗表明：淫羊藿苷元脂質體的滲透系數＞3，吸收良好。

表1凍干前后淫羊藿苷元脂質體0月樣品分析結果表

表2凍干前后淫羊藿苷元脂質體3月樣品分析結果表

采用本發明的淫羊藿苷元脂質體及其制備方法具有以下特點：

1、該制備方法簡單易行，原材料大豆卵磷脂具有良好的生物相容性，可生物降解，來源廣，成本低。

2、利用納米化技術將中藥活性成分淫羊藿苷元包裹于脂質體的磷脂雙層間，提高其水溶性。