[發明專利]枸櫞酸雙乙酯在制備抗凝藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910020893.5
• 申請日: 2009-01-13
• 公開（公告）號: CN101773489A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 歐妍;李美如;昝英;陳釗;桂保松;姚鋼煉
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: A61K31/225
• 分類號: A61K31/225;A61P7/02;A61L33/04
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技術領域

本發明涉及醫藥中抗凝領域，涉及藥用級枸櫞酸雙乙酯作為抗凝劑在 醫藥中的應用，尤其是在血液凈化體外抗凝中的應用。

背景技術

國際凝血因子命名委員會規定以羅馬數字命名的凝血因子I～V?III， 其中因子VI是因子V的激活態，現已被廢除，加上高分子量激肽原(HMWK) 和激肽釋放酶原(PK)共14個因子參與凝血過程。這14種凝血因子，除了 IV和磷脂外都是蛋白質。通常在在血液中，因子II、VII、IX、X、XI、XII 都是無活性的酶原，必需通過水解在其肽鏈上一定部位切下一個片段或切 斷，以暴露或形成活性中心，這樣這些因子才能形成有活性的酶，這一過 程稱為激活。被激活的酶稱為原有因子的“活性型”，習慣上于該因子的右 下角加一個“a?”字表示，例如凝血酶原被激活為凝血酶(II變成IIa)。在整 個凝血過程中，因子IX生成IXa、VIII因子復合物IVa-PF₃-Ca²⁺的形成、激 活因子X生成Xa的過程、因子I轉化為Ia、以及XIII轉化為XIIIa的過 程都有Ca²⁺的參與。同時在整個凝血過程中的中心環節是凝血酶的形成， 一旦產生凝血酶，即可極大加速凝血過程，而凝血酶是凝血酶原在凝血酶 原激活物作用下轉變成的。凝血酶原激活物又是Xa、因子V、PF₃與鈣離 子組成的復合物，即凝血活酶，也稱凝血酶原酶。由此可見在整個凝血過 程中Ca²⁺是非常關鍵的，所以當血液中Ca²⁺濃度降低到不能滿足凝血需 要時，就會影響整個凝血過程的進行。鈣濃度包括總鈣濃度和離子鈣濃度， 在體內起凝血作用的是離子鈣。

血液透析需要使用適合的抗凝劑以防止血液在透析器以及血液管道內 發生凝血。目前臨床上廣泛使用肝素作為透析抗凝劑，血液透析過程中肝素 的用法分為以下3種：①全身肝素化法：適用于無出血傾向和無心包炎者。 ②小劑量肝素：適用于一些有出血傾向的病人，肝素的劑量僅為常規全身 肝素化的半量。具體方法基本與全身肝素化時相同。③低分子肝素透析： 低分子肝素是普通肝素經化學方法制備的一種短鏈制劑，對Xa、XIIa的抑制 強于IIa等的作用。適用于有出血傾向并且經濟情況較好的患者。但是，使 用肝素作為常規血透抗凝劑對有出血傾向的患者仍然可加重其出血傾向， 并且還可引起血小板減少，脂代謝異常、骨質疏松、皮膚壞死及醛固酮增多 癥等一系列副作用。

除肝素外，枸櫞酸鈉也被用于抗凝。1961年Morita等人首次報道了枸 櫞酸鈉抗凝透析方法。1986年Pinnick等將該技術用于高危出血患者。1999 年Plasson等最早將含枸櫞酸鈉的抗凝置換液應用于連續性腎臟替代治療 (continuous?renal?replacement?therapy，CRRT)。枸櫞酸鈉抗凝透析主要 是根據枸櫞酸根與鈣離子螯合形成難以解離的枸櫞酸鈣，使血離子鈣濃度 降低，從而影響整個凝血過程而達到抗凝作用。其獨特的優勢在于：體外 抗凝效果確切，系統凝血功能不受影響，能安全地應用于高危出血病人， 尿毒癥毒素清除效果與肝素抗凝無異，不良反應少；另外生物相容性也優 于肝素抗凝，能夠避免引起白細胞、血小板下降，抑制黏附因子的表達。 雖然枸櫞酸鈉抗凝在近幾年得到了很多的關注，在枸櫞酸鈉抗凝透析方面 進行了系列研究，取得了一些成果，而枸櫞酸鈣進入體內主要在肝臟、肌 肉組織及腎皮質參加三羧酸循環，被代謝為碳酸氫根，釋放鈣，解離代謝 所需的時間較長，需要30分鐘左右，這樣在透析中及透析后就會引起低鈣導 致的各種并發癥。因此枸櫞酸鈉抗凝應用于臨床依然存在以下幾個問題： ①低鈣及高鈣血癥；②枸櫞酸中毒；③容量負荷增加；④高鈉血癥； ⑤代謝性堿中毒。這些問題尤其是低鈣血癥及補鈣量不確定制約了枸櫞酸 鈉在臨床上的推廣。

此外，有些學者還試用絲氨酸蛋白酶抑制劑、前列腺素、水蛭素和噻氯 吡啶等抗凝劑用于血液凈化治療。但均由于各種原因不能推廣使用。所以， 目前臨床上還沒有一種理想的適合高危出血腎衰竭患者使用的簡單易行的 抗凝方法。尋找新的抗凝劑，使血液凈化治療達到血液循環體外無凝血、 體內無出血的效果，成為臨床和基礎研究中十分重要的課題。