[發明專利]鹽酸米安色林的制備方法

有效

• 申請號: 200910020782.4
• 申請日: 2009-05-05
• 公開（公告）號: CN101544644A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 趙振橋
• 申請（專利權）人: 山東仁和堂藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/55;A61P25/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸米安色林的制備方法，其特征在于按下述步驟進行：

1)、在反應釜中投入苯甲醛，并滴加乙醇胺，兩者物質的摩爾配比為1∶1，反應溫度為：30-40℃，反應時間為：3～5小時，反應完全后，再加入甲醇和硼氫化鉀，反應3～5小時，過濾、收集濾液，加水攪拌靜置分層，減壓蒸餾油層，要求真空度為0.096～0.1MPa，接收160～170℃的餾份，得中間體I；

2)、在反應釜中投入中間體I，升溫至90～100℃時滴加氧化苯乙烯，兩者物質的摩爾配比為1∶1，滴畢在120～140℃反應2小時，得中間體II；

3)、在步驟2)中投入吡啶、氯苯，在50～60℃滴加氯化亞砜，氯化亞砜與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為2.2∶1，反應溫度為：60～70℃，反應時間為：2～3小時，再加氫氧化鈉調pH5～6，得中間體III；

4)、在步驟3)中投入碳酸鉀、水、氯苯、鄰氨基芐醇，鄰氨基芐醇與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為0.8∶1，回流反應4～6小時，靜置分去水層減壓蒸除溶劑，再將富馬酸、丙酮投入反應釜中回流0.5～1小時，冷卻過濾、干燥得中間體IV；

5)、在反應釜中投入濃硫酸，濃硫酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為12.3∶1，控溫30℃～40℃，加入中間體IV，保溫反應30～50分鐘，然后升溫70～80℃反應1小時，將冰水投入反應釜中降溫，在34～36℃攪拌1小時，降溫過濾得固體，再將甲苯、乙醇、碳酸鈉投入反應釜中，碳酸鈉與濃硫酸的摩爾配比為12.3∶4，在75℃反應40～60分鐘，分層，水洗至中性，減壓蒸除溶劑，得中間體V；

6)、在反應釜中投入中投入甲苯，再加入中間體V，滴加氯甲酸乙酯，氯?甲酸乙酯與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為1.42∶1，回流3～4小時，減壓蒸除溶劑，再將正丁醇、氫氧化鉀投入反應釜中，氫氧化鉀與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為3.1∶1，回流3～4小時，加水攪拌分層，飽和食鹽水洗至中性，去食鹽水層，得中間體VI；

7)、在反應釜中投入甲醛，加入中間體VI，回流1小時，滴加甲酸，甲醛和甲酸與步驟2)中的氧化苯乙烯的摩爾配比為4.5∶12∶1，滴畢繼續回流6小時，減壓蒸溶劑，降溫30～40℃，加入氫氧化鈉、甲苯、水，攪拌分層，減壓蒸除溶劑得中間體VII；

8)、在反應釜中投入丙酮，加入中間體VII，加熱溶解，用鹽酸-乙酸乙酯調pH2～3，冷卻，過濾，干燥得鹽酸米安色林粗品。?