[發明專利]具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性的喹喔啉酮類衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 200910020091.4
• 申請日: 2009-04-02
• 公開（公告）號: CN101514192A
• 公開（公告）日: 2009-08-26
• 發明（設計）人: 李荀;袁洪雨;徐文方;曲顯俊;李勇剛;周懷瑜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D241/36
• 分類號: C07D241/36;A61K31/498;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 濟南圣達專利商標事務所有限公司
• 代理人: 王立曉

技術領域

本發明涉及具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性的喹喔啉酮類衍生物及其制備方法，屬于藥 物化學技術領域。

背景技術

目前，化學治療仍然是腫瘤治療的最重要手段，然而化療中出現的多藥耐藥現象日益成 為棘手的問題，成為化療失敗的最重要原因，也已經成為腫瘤治療不得不面對的一大難題。 對于逆轉多藥耐藥的研究已經進行了許多年，研究表明大部分多藥耐藥的腫瘤細胞均伴隨P- 糖蛋白的過度表達，P-糖蛋白依靠其特殊的結構能夠主動將化療藥物從胞內運送到細胞外， 使胞內藥物濃度不斷降低致使腫瘤細胞不能被有效殺死從而導致多藥耐藥產生。因此設計P- 糖蛋白抑制劑被認為是一條有效克服多藥耐藥現象的途徑。在目前文獻報道的具有逆轉多藥 耐藥活性的化合物多數由于活性不高，毒性太強或者影響化療藥的動力學過程而無法走向臨 床使用，迄今為止依然沒有能夠運用于臨床的多藥耐藥逆轉劑上市，尋找安全有效的多藥耐 藥逆轉劑及其先導化合物依然是抗腫瘤藥物研發的重要課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一類具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性的喹喔啉酮類衍生物，該類 化合物具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的藥理活性，有望用于腫瘤化學治療中的增敏劑。

本發明的另一目的在于提供該類具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性的喹喔啉酮類衍生物的 制備方法。

本發明的技術方案為：具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性的喹喔啉酮類衍生物，其特征是 它有如通式(I)的結構：

式中：R₁和R₂相同或不同，各自獨立地選自氫、C_1～4直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、含 1～4個碳原子的烷氧基、含1～4個碳原子的鹵代烷基；

R₃選自羥基或甲氧基或乙氧基或羧基成甲酯或乙酯取代的天然L-氨基酸殘基、任意取代 的其他伯胺基、任意取代的仲胺基；其中所述的天然L-氨基酸殘基選自L-絲氨酸、L-精氨酸、 L-蘇氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酰胺、L-纈氨酸、L-酪氨酸、L-亮氨酸、 L-異亮氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬酰胺、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-甲硫氨酸、L-組氨酸、 L-脯氨酸、L-羥脯氨酸、L-賴氨酸、L-色氨酸；所述的任意取代的其他伯胺基選自取代的苯 胺類、C_1～4烷基氨基、環戊烷基氨基、環己烷氨基、γ-氨基丁酸甲酯、6-氨基己酸甲酯；所述 的任意取代的仲胺基選自N-雙取代C_1～4烷基氨基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基。

所述的具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥活性的喹喔啉酮類衍生物，包括下列化合物：

2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酸；

2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酸；

2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酸乙酯；

2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；

2-(2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；

2-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；

(2S，4R)-4-羥基-1-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-吡咯基-2-羧酸甲酯；

(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-3-苯丙氨酸甲酯；

(S)-2-(2-(6，7-二氯-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-3-苯丙氨酸甲酯；

(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-1，5-戊二酸二甲酯；

(S)-2-(2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-1，5-戊二酸二甲酯；

(S)-2-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-1，5-戊二酸二甲酯；

(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-4-(甲硫基)-丁酸甲酯；