[發(fā)明專利]抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多肽及其在制藥中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910019389.3
• 申請日: 2009-10-23
• 公開（公告）號: CN101696234A
• 公開（公告）日: 2010-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 常曉天;韓金祥
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/04;C07K16/40
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 37221
• 代理人: 李健康

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類多肽及其制藥應(yīng)用，尤其涉及一類抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多肽及其在 制藥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

硫氧還蛋白家族定位在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，具有蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide?isomerase，PDI)功能。PDI對細(xì)胞異常分化，毛細(xì)血管增生及抗氧化損傷 起著重要作用^[1]。硫氧還蛋白5(thiredoxin?domain?containing?5，TXNDC5)位于人6 號染色體上(6p24.3)，其編碼的二硫化物異構(gòu)酶含有PDI結(jié)構(gòu)，在缺氧的狀況下高表 達(dá)，催化蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)過程^[1]。有人用蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)TXNDC5在肝細(xì)胞癌， 結(jié)直腸癌等腫瘤組織表達(dá)，在組織低氧的環(huán)境下對內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)的作用^[2]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid?arthritis，RA)是一種自我免疫疾病，臨床表現(xiàn)為慢性、 多滑膜關(guān)節(jié)炎。RA病理學(xué)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜嚴(yán)重炎癥，組織增厚，滑膜內(nèi)T細(xì)胞大量滲入， B細(xì)胞和滑膜纖維狀細(xì)胞異常增生，毛細(xì)血管大量生成，解剖學(xué)上稱之為血管翳。本發(fā) 明人利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)比較RA、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)和強(qiáng)直性脊柱 炎(ankylosing?spondilitis，AS)病變滑膜組織的蛋白表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)TXNDC5在RA 的滑膜組織中顯著性高表達(dá)。免疫組化、western?blotting和定量PCR方法在轉(zhuǎn)錄和 蛋白水平上均證實(shí)了TXNDC5在RA關(guān)節(jié)滑膜組織細(xì)胞中的特異性高表達(dá)。此外，本發(fā)明 人用酶聯(lián)免疫分析方(ELISA)發(fā)現(xiàn)，與OA、AS患者相比，53.3％RA患者的血液和73.3％RA 患者的關(guān)節(jié)滑液中TXNDC5的表達(dá)量增加兩倍或兩倍以上^[3]，顯示TXNDC5可能與RA發(fā)病 過程有關(guān)。

基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人就TXNDC5對RA的致病機(jī)制進(jìn)行了研究。許多研究證明， RA病變關(guān)節(jié)為低氧環(huán)境，RA本質(zhì)上具有低氧特性^[4]，并表現(xiàn)出氧化應(yīng)激反應(yīng)^[5、6]。本發(fā)明 人發(fā)現(xiàn)，RA低氧條件下誘導(dǎo)滑膜TXNDC5高表達(dá)。高濃度的TXNDC5可以上調(diào)RA滑膜血 管內(nèi)皮生長因子VEGF表達(dá)，VEGF刺激滑膜組織毛細(xì)血管增生，形成血管翳。血管翳是 RA滑膜病變的重要組織學(xué)特征。正是由于血管翳的生成，T細(xì)胞得以向滑膜組織大量滲 入造成炎癥，同時(shí)，病變組織獲得充足的營養(yǎng)支持B細(xì)胞和纖維狀細(xì)胞大量增殖。鑒于 此，TXNDC5可成為潛在的RA治療靶點(diǎn)。通過抑制TXNDC5酶活性，可抑制RA滑膜組織 毛細(xì)血管生成，從而阻斷病變滑膜細(xì)胞增生的營養(yǎng)途徑和T細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑，達(dá)到殺傷RA 滑膜細(xì)胞和抑制炎癥過程的治療RA目的。

參考文獻(xiàn)

1.Sullivan?DC，Huminiecki?L，Moore?JW，et?al.EndoPDI，a?novel?protein-disulfide isomerase-Like?protein?that?is?preferentially?expressed?in?endothelial?cells acts?as?a?stress?survival?factor.J?Biol?Chem，2003，278：47079-47088.

2.Wang?Y，Ma?Y，LüB，et?al.Differential?expression?of?mimecan?and?thioredoxin domain-containing?protein?5?in?colorectal?adenoma?and?cancer：a?proteomic study.Exp?Biol?Med(Maywood)，2007，232：1152-9.

3.Chang?X，Cui?Y，Zong?M，et?al.Identification?of?proteins?with?increased expression?in?rheumatoid?arthritis?synovial?tissues.J?Rheumatol， 2009，36：872-880.