[發明專利]可制備吉非替尼的脒類化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200910017964.6
• 申請日: 2009-08-26
• 公開（公告）號: CN101638398A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 冉東升;張傳偉
• 申請（專利權）人: 濟南久創化學有限責任公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07C257/18;B01J27/10
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所
• 代理人: 張貴賓

(一)技術領域

本發明屬于藥物制備研究領域，特別涉及一種可制備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)的脒類化合物及其制備方法。

(二)背景技術

吉非替尼(Gefitinib)是由Astra?Zeneca公司開發的一種新型抗腫瘤藥物，是一種可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑。1994年發現Iressa(ZD1839)分子，后續的研究發現Iressa(ZD1839)分子可以抑制非小細胞肺癌(NSCLC)和其他腫瘤如結直腸癌、頭頸部癌、前列腺癌、乳腺癌細胞的生長及存活，其可能的機制包括：(1)競爭EGFR-TK催化區域上Mg-ATP結合位點，阻斷其信號傳遞；(2)抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡；(3)抑制腫瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日經日本厚生省批準用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，2003年5月5日被FDA批準作為NSCLC的三線治療藥物，2003年中國抗癌協會肺癌專業委員會對不能手術的NSCLC的治療指引中提出：Iressa推薦用于治療局部晚期或遠處轉移的非小細胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。2005年2月25日經國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準正式在中國上市(商品通用名：吉非替尼)，用于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。其化學結構如下：

現有吉非替尼的制備方法有以下五種：

方法一(1993年申請的合成專利，EP566226，WO9633980，WO9742187)描述的工藝路線：

該路線以6，7-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮為原料，經選擇性脫甲氧基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，將羥基用醋酐保護后氯代得到4-氯喹唑啉，再經芳胺的親核取代，脫保護以及側鏈烷氧基化得到目標化合物。此合成路線原料昂貴，區域選擇性去甲基需要消耗較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸，氯代反應需要用到高危險性、高污染的鹵化試劑如二氯亞砜、三氯氧磷等。并且合成過程中，羥基需要保護和去保護，從而使得整個反應路線較長，不適合工業化大生產。

方法二(CN1733738)合成路線如下：

該路線以3，4-二甲基苯甲酸為原料經硝化，脫甲基化、還原、關環、氯代、芳胺的親核取代以及側鏈羥基的烷氧基化等七步反應得到吉非替尼。此合成路線反應步驟長，氯代仍用到高危險性、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等，且氯代這一步的副反應較多，收率低。

方法三(CN101148439A)合成路線如下：

該路線以3-羥基-4甲氧基苯甲酸甲酯為原料，首先通過側鏈烷氧基化，引入3-嗎啉丙氧基，然后再經硝化、還原、關環、氯代、芳胺的親核取代等六部反應合成吉非替尼。但由于此合成過程仍要用到較多的二氯亞砜、三氯氧磷等高危險性和高污染的鹵化試劑，不是環境友好的合成路線。

方法四(Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，2006，16(15)：4102；WO2004024703)合成路線如下：

該路線以3羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經還原縮合、氧化、側鏈烷氧基化、硝化、還原、關環、經氯代得到4-氯喹唑啉，再和3-氯-4-氟苯胺發生親和取代，共經八部反應合成吉非替尼。此路線雖已經過中試，但仍然沒有擺脫高危險、高污染的鹵化試劑，如氯亞砜，三氯氧磷等的使用，且反應步驟長，總收率偏低。

方法五(CN200810122242.2)合成路線如下：

該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經還原縮合、側鏈烷氧基化得到反應的中間體，避免了羥基的保護和去保護以及高危險、高污染的鹵化試劑的使用，降低了環境污染，簡化了操作。

現有制備吉非替尼的原料大部分采用3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，而無其他物質可以替代，在一定程度上限制了工業的生產，并且提高了原料的價格。

(三)發明內容

本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種操作簡單、便于提純的全新的可制備吉非替尼的脒類化合物及其制備方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種可制備吉非替尼的脒類化合物，其特征在于：所述脒類化合物的結構通式(I)為

其中R₁為(N-嗎啉丙氧基)、OH(羥基)、(乙酸基)。