[發明專利]一種新合成方法的鹽酸頭孢吡肟化合物

有效

• 申請號: 200910017763.6
• 申請日: 2009-08-28
• 公開（公告）號: CN101638412A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 王明
• 申請（專利權）人: 海南永田藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06;B01J31/02;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及一種新合成方法的鹽酸頭孢吡肟化合物，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

鹽酸頭孢吡肟，其化學名稱為：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，鹽酸鹽一水化合物，分子式：C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·HCl·H₂O，分子量：571.49，結構式為：

為廣譜第四代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。體外試驗表明，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有作用，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性大大增強。目前，臨床上主要用于敏感菌所引起的各種感染。

頭孢吡肟的合成方法，已報道的文獻主要有以下兩種：一種是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料，通過硅烷化保護，在C3位引入1-甲基吡咯烷-1-甲基，再與2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯丙噻唑酯(AE活性酯，AEME)反應，得到頭孢吡肟；另一種是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧芐基(GCLE)為起始原料合成頭孢吡肟的方法。在這些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺點，反應條件苛刻，反應時間長，不利于連續性、大規模工業化生產。

頭孢吡肟從溶液中析出時呈無定形狀態，容易夾帶較多雜質，且難以有效清洗，化學穩定性差，難以儲存，美國專利US4994451和US5244891公開了將頭孢吡肟制成相應的鹽酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽等形式能夠提高其純度和穩定性。

美國專利US4910301，US4994451，US5244891公開了制備鹽酸頭孢吡肟的方法，采用離子交換樹脂或堿性樹脂吸收硫酸頭孢吡肟中的硫酸分子，或者采用適量的氫氧化鋇與硫酸頭孢吡肟中的硫酸反應，制得高純度的游離的頭孢吡肟，然后向游離的鹽酸頭孢吡肟溶液中加入濃度較大的鹽酸，制備頭孢吡肟鹽酸鹽。研究發現，使用固體樹脂會吸附大量頭孢吡肟料液，不容易洗滌回收，導致收率偏低。而固體樹脂的回收再用容易影響產品質量，因為樹脂內部的頭孢料液難以徹底清除，而頭孢吡肟料液在常溫下容易分解，下次使用時分解產物會進入料液，為產品帶來不必要的雜質。而且生產中使用濃度較大的鹽酸會揮發出強酸性的氯化氫氣體，吸附到反應設備的內表面上，對設備造成腐蝕，不僅縮減生產設備的使用壽命，還會使產品中混有不溶性微粒，導致制劑的澄明度和重金屬等指標不符合藥典規定。

鹽酸頭孢吡肟的合成技術難度較大，國內在其合成技術研究上雖有一定的進展，但成本較高，且質量欠佳。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新合成方法的鹽酸頭孢吡肟化合物，解決了上述現有技術存在的問題，更適合于大規模工業化生產，成本低，質量更高。

本發明提供的技術方案如下：

一種式(III)所示的鹽酸頭孢吡肟化合物的合成方法，

(1)將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸加入甲酸中，同時加入催化劑4A分子篩，加熱反應，得到式(II)的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸；

(2)將式(II)的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸和N，N-二異丙基乙胺加入到N，N-二甲基甲酰胺中，再加入催化劑對甲苯磺酰氯，攪拌，然后加入中間體7-MPYCA和三乙胺，攪拌反應，得到式(III)所示的鹽酸頭孢吡肟；

合成路線為：

其中7-MPYCA的結構式為：

上述所述的合成方法，其包括如下步驟：

上述所述的合成方法，步驟(1)的反應溫度控制在20-80℃，步驟(2)中的反應溫度控制在0-20℃。

上述所述的合成方法，作為優選，步驟(1)的反應溫度控制在40-60℃，步驟(2)中的反應溫度控制在5-10℃。

作為本發明一個優選實施方案，本發明提供的式(III)所示的鹽酸頭孢吡肟化合物的合成方法，包括如下步驟：

(1)將式(I)的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸加入甲酸中，同時加入4A分子篩作為催化劑，升溫到40-60℃反應，減壓蒸餾，加水，攪拌，用乙酸乙酯萃取，再用固體干燥劑干燥，減壓濃縮，得到式(II)的2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酸；