[發明專利]2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 200910017725.0
• 申請日: 2009-08-21
• 公開（公告）號: CN101638391A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 劉新泳;于明艷
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56;A61K31/513;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2，6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法和應用，屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域。

背景技術

艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起，嚴重危害人類生命健康的重大傳染性疾病。HIV是一種逆轉錄病毒，逆轉錄酶在病毒生命周期中的重要作用使其成為抗病毒治療的重要靶點。逆轉錄酶抑制劑分為兩類：核苷類逆轉錄酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)因具有高效、低毒、高選擇性等特點而倍受關注。但是由于耐藥毒株的蔓延使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此新型、高效、低毒、廣譜抗耐藥的NNRTIs的研發是目前抗HIV藥物研究的重要方向之一。

迄今已報道50多類NNRTIs，其中二氫烷氧芐基嘧啶酮(Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines，DABOs)衍生物是較為典型的一類。DABO類衍生物能夠提高分子構象的柔性及在靶點中的位置可適應性，有效的抑制靶點的突變，進而抑制耐藥性的產生。隨著對DABOs的結構改造，以硫取代C₂側鏈，得到了系列2-硫基DABO類似物(S-DABOs)，使抗HIV-1?RT活性有了顯著提高，成為一類具有開發前景的NNRTIs。目前為止，以S-DABOs嘧啶母環為基本骨架，對其C_2-，C_3-，C_4-，C_5-，C_6-進行了一系列的結構修飾，已經發現了許多高活性的S-DABOs衍生物，并對其進行了構效關系(SAR)研究。

因此，以S-DABOs嘧啶母環為基本骨架，利用先導化合物構效關系的有效信息，對其2位側鏈進行結構改造，對發現廣譜高效抗HIV藥物具有重要意義。

發明內容

本發明旨在提供2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2，6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法，本發明還提供上述化合物的用途。

本發明的技術方案如下：

1.2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2，6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物

本發明的2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2，6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物，結構通式如下：

其中R₁為：H或甲基；R₂為：4-氯、4-甲氧基、4-硝基、3，4-二氯、4-溴、3，4-二氟、3-氯-4-氟、3，4-二甲氧基或4-甲基。

2.2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2，6-二氯芐基)-3H-嘧啶-4-酮類衍生物的合成路線如下：

試劑：(i)(a)MgCl₂，Et₃N，CH₃CN；(b)2，6-二氯苯乙酸，N，N-羰基二咪唑；(ii)硫脲，EtONa；(iii)取代氯乙酰苯胺，碳酸鉀(K₂CO₃)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

其中R₁為：H或甲基；R₂為：4-氯、4-甲氧基、4-硝基、3，4-二氯、4-溴、3，4-二氟、3-氯-4-氟、3，4-二甲氧基或4-甲基。

3.中間體6-(2，6-二氯苯甲基)-2-巰基-3H-嘧啶-4-酮3的制備方法