[發明專利]穩定的口服藥物組合物

有效

• 申請號: 200910016928.8
• 申請日: 2009-06-24
• 公開（公告）號: CN101590042A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 鄒元華;于忠文;陶遵曉;姜琪
• 申請（專利權）人: 迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/20;A61K47/12;A61K9/20;A61P9/12
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技術領域：本發明涉及一種穩定的坎地沙坦酯藥物組合物。

背景技術：坎地沙坦酯是日本武田公司研發的降壓藥物，化學名稱：(±)-1-[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)-[1，1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式：C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量：610.66，用于治療原發性高血壓。

坎地沙坦酯為白色或類白色粉末，溶于甲醇，不溶于水。本品固態單獨放置對溫度、水汽和光都穩定，但按常規方法制成組合物片劑后，其活性組分含量呈日日降低趨勢。中國專利CN1047518C，CN1044088C公開了坎地沙坦酯與熔點大約在20-90℃的油性化合物特別是聚乙二醇形成的穩定的組合物。其制備方法采用濕法制粒，然后按常規方法制成普通片劑。

現有技術中，如果不使用聚乙二醇，按常規的片劑制備方法制備坎地沙坦酯組合物，產品穩定性不好，其活性組分含量呈日日降低趨勢，同時有關物質含量呈日日升高趨勢。考慮到制粒過程中溶劑的加入以及壓片過程中的積壓可能引起坎地沙坦酯晶型的轉化，影響了坎地沙坦酯片的穩定性。我們對活性組分采用空白制粒法制粒后壓片，產品穩定性有所改善，但所得片劑穩定性仍不理想。

通過實驗我們發現，通過部分預膠化淀粉以及微晶纖維素等藥物輔料的合理使用，通過干法直接壓片法制片可以得到穩定的坎地沙坦酯片劑。

預膠化淀粉又稱可壓性淀粉，是采用化學或機械方法使淀粉顆粒在有水存在時全部或部分破解，再經干燥、改姓，提高其可壓性和流動性，分全預膠化淀粉和部分預膠化淀粉。部分預膠化淀粉含有約15％支鏈淀粉，5％支鏈淀粉，80％的未改良淀粉。市售的Starch1500屬于部分預膠化淀粉。部分預膠化淀粉為一種新型輔料，具有良好的流動性、可壓性和自身潤滑性，較傳統淀粉輔料具有很大的優越性，可用于粉末直接壓片的干燥粘合劑，也可作為濕法制粒的粘合劑。

微晶纖維素作為片劑輔料，在壓縮時，粒子間借氫鍵而結合，有較強的結合力，壓成的片劑有較大的硬度，所以又稱干燥黏合劑。

乳糖性質穩定，可與多數藥物配伍。用噴霧干燥法制得的乳糖粒子接近球形，有良好的粘結性和流動性，可供粉末直接壓片。

十二烷基硫酸鈉是良好的固體制劑用輔料，能有效提高疏水性藥物的溶出度，保持片劑有效期內溶出度和崩解度的穩定有明顯效果。

本發明的目的：是向人們提供一種不含有聚乙二醇等低熔點油性化合物的穩定的坎地沙坦酯組合物，并提供該組合物的制備方法。

本發明的有益效果：通過選擇合適的藥用輔料，采用干法直接壓片法得到了穩定的坎地沙坦酯片劑，為患者提供了安全性好的藥物組合物。本技術方案與現有技術相比較，省略了制粒步驟，縮短了制備片劑的時間，同時由于不使用濕法制粒，省略了干燥步驟，節約了能源。

本發明的技術方案

本發明藥物組合物，其特征在于不含有聚乙二醇等低熔點油性化合物，含有坎地沙坦酯和部分預膠化淀粉。

本發明所述的藥物組合物，還含有藥劑學上所述的黏合劑。

本發明所述的藥物組合物，優選的黏合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。

本發明所述的藥物組合物，還含有硬脂酸鎂。

本發明所述的藥物組合物，還含有0.1％-1％(重量)的十二烷基硫酸鈉。

本發明所述的藥物組合物，優選的技術方案是含有坎地沙坦酯2％-10％(重量)，部分預膠化淀粉20％-40％(重量)，微晶纖維素60％-70％(重量)，硬脂酸鎂0.1％-1％(重量)。

本發明的藥物組合物，優選的技術方案是含有坎地沙坦酯3％-8％(重量)，部分預膠化淀粉20％-35％(重量)，微晶纖維素64％-68％(重量)，硬脂酸鎂0.1％-1％(重量)。其中，微晶纖維素可以用羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素代替。

本發明所述組合物，優選的技術方案是含有部分預膠化淀粉、微晶纖維素和乳糖。

本發明所述組合物，優選的技術方案是含有坎地沙坦酯2％-10％(重量)，部分預膠化淀粉10％-30％(重量)，微晶纖維素40％-65％(重量)，乳糖20％-40％。其中，微晶纖維素可以用羥丙基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素代替。

本發明藥物組合物的制備方法，其特征在于采用干粉直接壓片，解決了在不使用聚乙二醇的情況下，采用濕法制粒、和空白顆粒法制粒造成的片劑穩定性不好的現象。