[發明專利]一種對上皮細胞間通透性無影響的靶向Claudin-4顯像劑

無效

• 申請號: 200910016187.3
• 申請日: 2009-06-15
• 公開（公告）號: CN101574532A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 國前;于金明;廖湘魯;王興武;陳魯生;趙書強;徐崢浦;程陽;紀春紹;付正;李敏
• 申請（專利權）人: 山東省腫瘤醫院
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K101/02
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明屬醫學影像技術領域，尤其涉及一種適于正電子發射計算機斷層掃描的顯像劑即一種對上皮細胞間通透性無影響的靶向Claudin-4顯像劑，及其制備方法。

背景技術

正電子發射計算機斷層掃描(Positron?Emission?Computed?Tomography，PET)是一種較先進的醫學影像技術，且PET技術是目前唯一的用解剖形態方式進行功能、代謝和受體顯像的技術，具有無創傷性的特點，是目前臨床上用以診斷和指導治療腫瘤最佳手段之一。

目前用于腫瘤PET檢測的顯像劑種類包括：腫瘤血流量顯像劑(如15O水)、腫瘤代謝顯像劑(如糖代謝顯像劑：18FDG；氨基酸代謝顯像劑：11C-蛋氨酸；磷脂代謝顯像劑：11C-choline膽堿，18F-膽堿；核酸代謝顯像劑：18FLT胸腺嘧啶)、受體顯像劑(如18F-雌二醇)、乏氧顯像劑(如18F-硝基咪唑)、抗體和多肽顯像劑(如F-18標記的RGD)、骨顯像劑(如簡單F-18離子)、細胞凋亡顯像劑(如11C-AnnexinV)以及基因顯像劑(如18F標記的5-F尿嘧啶)。其中以代謝類顯像劑應用最為廣泛，如18FDG占PET腫瘤檢測顯像劑臨床應用的95％。然而上述顯像劑均不是基于分子水平的細胞組織結構改變而定位的，因此，難以反映腫瘤的生物學行為(如腫瘤的的分化、侵襲與轉移潛能)及評估預后。這些指標是腫瘤臨床診斷與治療的重要依據。

細胞緊密連接(tight?junction，TJ)是建立與維持上皮細胞正常功能的結構基礎。緊密連接作為上皮細胞連接的關鍵組分，起著維持上皮細胞的極性、選擇性的物質通透調節等重要生理作用。而上皮性腫瘤的一個重要特征即是細胞極性的消失、物質通透調節的改變以及基底膜的降解與破壞。這種結構性的改變在腫瘤發生與發展的細胞分子生物學層面上發揮了重要的作用，例如，可解除對表皮生長因子(epidermal?growth?factor，EGF)及其類似活性分子與EGFR結合的限制作用，致使EGFR異常過度激活；改變上皮細胞基底膜的代謝，以及細胞的分化等重要的腫瘤生物學行為。這些改變在腫瘤的生物學功能上可表現為腫瘤的生長與增殖能力的增強，并且Claudin-4在腫瘤發生過程中的異常過表達可促進基質金屬蛋白酶(MMP)的活性，破壞基底膜，破壞正常組織及其周圍解剖結構(微環境)增強腫瘤的浸潤與轉移。研究已證實肺上皮細胞由于緊密連接破壞造成的細胞間通透性改變，可導致的肺癌的發生。

Claudin是細胞間緊密連接(tight?junction)的重要組成分子，Claudin分子的分布與表達可反映出TJ的結構與功能改變。Claudin-4作為Claudin家族的成員之一，主要分布在肺、乳腺、卵巢、胰腺以及大腸等組織器官，并在這些組織器官的癌變細胞中相應表達。細胞緊密連接在腫瘤發生發展過程中的功能的異常，可通過Claudin-4的分布與表達而得以顯示。近年來，人們發現梭狀芽胞桿菌屬中的產氣莢膜桿菌腸毒素(Clostridium?perfringens?enteroxin，Cpe)是Claudin-4的配體。而Cpe羧基端的30個氨基酸殘基組成的多肽序列雖失去Cpe的毒性，卻仍保持以Claudin-4為受體并與其特異性結合的特性，即使此序列的氨基酸殘基減少到16個(氨基端減少到12個，羧基端減少到2個)，仍可特異性地與Claudin-4結合，且對上皮細胞間通透性無影響。這一特性為腫瘤的功能影像學診斷以及放療靶區的構建和相應的診斷試劑開發提供了條件。

近年來隨著對腫瘤診斷技術進步的要求，如正電子發射計算機斷層顯像，功能影像學檢測已成為當代腫瘤影像學診斷的研究方向，而功能顯像劑的研發更成為腫瘤功能影像學診斷的關鍵與限制因素。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明要解決的問題是提供一種適于正電子發射計算機斷層掃描的顯像劑即一種對上皮細胞間通透性無影響的靶向Claudin-4顯像劑，及其制備方法。

本發明所述的對上皮細胞間通透性無影響的靶向Claudin-4顯像劑，為¹⁸F標記的由16個氨基酸殘基組成的多肽，其特征在于：所述¹⁸F標記的多肽是如下通式的化合物，

其中：式中多肽是指H-Ala-Asn-Ser-Ser-Tyr-Ser-Gly-Asn-Tyr-Pro-Tyr-Ser-Ile-Leu-Phe-Gln-OH所示的氨基酸序列；