[發明專利]一種Lewis酸催化氨解合成美洛昔康的方法

無效

• 申請號: 200910015622.0
• 申請日: 2009-05-22
• 公開（公告）號: CN101891737A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 劉存領;范興山;王飛龍;崔改英
• 申請（專利權）人: 山東方明藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術領域

本發明涉及一種美洛昔康的合成新方法。屬有機合成技術領域。

背景技術

美洛昔康是一種烯醇酸類非甾體痛藥，可選擇性地抑制環氧酶-2(cox-2)，因此對胃腸道的毒副作用較小，主要用于治療關節炎和風濕性關節炎，目前工廠的主要合成方法是：

a、糖精鈉與氯乙酸酯縮合；

b、縮合物在有機堿條件下，擴環，同時甲基化得4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物；

c、4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物與2-氨基-5甲基噻唑在混合有機相(DMF與二甲苯)中，進行氨解，反應結束，冷卻結晶。

該工藝主要問題是，步驟c工藝中，氨解反應溫度一般在110℃～140℃，反應時間在24～28小時，該方法的主要問題是反應時間較長，原料及產物長時間在這一高溫下，發生部分分解及碳化，收率較低，通常在60％左右，產品色澤差，精制效果不佳。

發明內容

本發明的目的在于尋找一種在較短時間內完成4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物氨解的工藝，減少原料及產物的分解，提高氨解收率，改善產品外觀質量。

本發明的技術方案是：4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物、2-氨基-5甲基噻唑在硅酸鹽Lewis酸催化下，在DMF、二甲苯混合溶劑中合成美洛昔康。

本發明的有益效果是：反應時間短，無分解物、炭化物，產物易于提純，是一條適合于規模生產的合成美洛昔康的新方法。

具體實施方式

在1000ml反應瓶中，加入4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物44g，2-氨基-5甲基噻唑24g，硅膠4g，DMF90ml，二甲苯400ml升溫至回流，前3小時保持回流，后3小時減壓蒸餾出大部分二甲苯與DMF，冷卻至室溫，攪拌7小時，過濾得粗品。

粗品用四氫呋喃，活性炭，回流15分鐘，過濾，冷卻至常溫，甩濾，四氫呋喃淋洗，60℃烘干，計量得產品46.5g，收率85％，產品純度經HPLC檢測達到99％，外觀：微黃綠色，產品質量符合2005年版《中國藥典》。