[發明專利]端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法

有效

• 申請號: 200910014889.8
• 申請日: 2009-05-11
• 公開（公告）號: CN101555316A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 魯在君;宋繼彬;張廣照;張娜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C08G63/685
• 分類號: C08G63/685;C08G63/664
• 代理公司: 濟南圣達專利商標事務所有限公司
• 代理人: 王立曉

技術領域

本發明涉及一種嵌段共聚物的合成方法，特別涉及端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法。

背景技術

聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-b-PLA)具有優異的生物相容性、生物降解性，而且可以在水中形成核殼結構的納米膠束粒子。設計合成鏈端含官能團的PEG-b-PLA可以利用鏈端的官能團進行連接靶向分子，從而制備具有靶向功能的納米粒子。常見的有：含端羧基的HOOC-PEG-b-PLA，端醛基的OHC-PEG-b-PLA、端氨基的H₂N-PEG-b-PLA等。其中，氨基的活性高，而且與之進行連接反應的靶向分子種類繁多，因此，對合成端氨基的H₂N-PEG-b-PLA的需求越來越高，而且希望合成路線簡單，以便工業生產。

目前合成端氨基的H₂N-PEG-b-PLA方法主要有：(1)先合成一端含有用生物素保護的氨基PEG，然后在辛酸亞錫催化下聚合乳酸LA，脫除保護基團后生成含有端氨基的H₂N-PEG-b-PLA；(2)以含端氨基的PEG在辛酸亞錫的催化下與LA聚合，得到了一端含有氨基的H₂N-PEG-b-PLA嵌段聚合物；(3)利用Maleimide-PEG-NH₂與PLA-SH進行偶聯反應，合成了H₂N-PEG-b-PLA；(4)將H₂N-PEG與氨基保護的氨基酸通過親核反應生成共聚物，以辛酸亞錫作為催化劑引發丙交酯開環聚合，去掉保護基團后即可得到氨基化H₂N-PEG-b-PLA共聚物。

然而，以上合成方法，即先合成含氨基的PEG，然后以辛酸亞錫作為催化劑，再聚合丙交酯，或者通過含有官能團的PEG與PLA的偶聯反應得到相應的嵌段聚合物，合成路線繁瑣，且產率較低。

發明內容

本發明的目的是克服上述不足，提供一種端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法，合成路線簡單，而且用的鉀鹽引發劑對人體沒有毒性。

本發明解決問題采取的技術方案是：端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法，其特征是包括以下步驟：1)在氬氣氣氛下，依次將10～50重量份的四氫呋喃(THF)、1～6重量份的六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)、2～15重量份的環氧乙烷(EO)加入反應瓶中，冰浴下反應4～5天，形成黃色粘稠溶液；2)將5～50重量份的丙交酯加入到反應瓶中，在35～40℃下反應8h～18h；3)向反應瓶內滴入1-5重量份的鹽酸溶液或冰醋酸的丙酮溶液，室溫攪拌20～45min，然后滴入碳酸氫鈉溶液或無水乙醚至聚合物沉淀完全；4)將聚合物沉淀離心分離并純化，將純化后的產物真空干燥至恒重。

所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法，優選以下步驟：1)在氬氣氣氛下，依次將15重量份的四氫呋喃(THF)、2重量份的六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)、2.5重量份的環氧乙烷(EO)加入反應瓶中，冰浴下反應4天，形成黃色粘稠溶液；2)將5重量份的丙交酯加入到反應瓶中，40℃下反應8h；3)向反應瓶內滴入1重量份的鹽酸溶液或冰醋酸的丙酮溶液，室溫攪拌20min，然后滴入碳酸氫鈉溶液或無水乙醚至聚合物沉淀完全；4)將聚合物沉淀離心分離并純化，將純化后的產物真空干燥至恒重。

所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法中步驟3)中所述的冰醋酸的丙酮溶液，冰醋酸與丙酮的體積比為1∶6～1∶9；所述的鹽酸溶液濃度為0.1N；所述的碳酸氫鈉溶液的質量濃度為0.5％。

所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法中步驟4)中所述的聚合物沉淀的純化為先用二氯甲烷或丙酮或四氫呋喃溶解，然后加過量的無水乙醇或甲醇抽濾。

利用本發明得到的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其端氨基進一步引發聚合芐氧羰基賴氨酸酸酐Lys(z)-NCA，去除氨基保護基團后可得到含多個氨側基的嵌段聚合物PLL-b-PEG-b-PLA。

本發明的優點是：

1.合成方法步驟簡單，可以一鍋、一步法地完成合成，利于工業生產，產率高，在90％以上。

2.所用的KHMDS鉀鹽引發劑，對人體無毒害，利用醫用高分子的應用。

3.利用鏈端的氨基，可以方便地進一步引發Lys(z)-NCA聚合，合成含多個側氨基的嵌段聚合物。

具體實施方式

下面結合實施例進一步說明本發明。

實施例1