[發明專利]堿性氨基酸類金屬蛋白酶抑制劑及其應用

無效

• 申請號: 200910013895.1
• 申請日: 2009-01-21
• 公開（公告）號: CN101481325A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 徐文方;王強;牟佳佳;方浩
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C233/83
• 分類號: C07C233/83;C07C231/02;C07C239/14;C07C231/00;C07C311/19;C07C303/36;C07C279/36;C07C277/08;C07D333/38;C07D233/64;A61K31/195;A61K31/18;A61K
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發明涉及一種堿性氨基酸(賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、精氨酸)類金屬蛋白酶抑制劑 及其制備方法和用途，屬于化學技術領域。

背景技術

1、基質金屬蛋白酶(MMPs)

基質金屬蛋白酶(MMPs)是一類依賴鈣離子和鋅離子的內肽酶，對細胞外基質降解、組織 重建以及細胞間多種可溶性因子的調控起重要作用。基質金屬蛋白酶(MMPs)的活性由基因表 達水平和酶原激活/抑制因子的分泌水平嚴格控制，在很多病理過程，如關節炎、組織潰爛、 惡性腫瘤的生長和轉移中，基質金屬蛋白酶(MMPs)也起到了重要作用。

目前在哺乳動物中發現了基質金屬蛋白酶(MMPs)家族的28個成員(Szabo，K.A.et?al. Clinical?andApplied?Immunology?Reviews.2004，4，295)，根據其結構、特異性底物和不同的細 胞位置，分為不同的亞型，包括種膠原酶(MMP-1，-8，-13，-18)，2種明膠酶(MMP-2，-9)， 3種基質降解酶(MMP-3，-10，-11)，6種膜型-基質金屬蛋白酶(MMP-14，-15，-16，-17，-24， -25)，以及其他未歸類的如基質溶解素(MMP-7和-26)和巨噬細胞金屬彈性蛋白(MMP-12)等。 其中明膠酶(MMP-2和-9)已被證明于侵襲性腫瘤的惡性表型及癌癥病人的不良預后密切相 關，他們參與了腫瘤細胞對基底膜、基質的侵襲，對血管壁的穿透，以及腫瘤細胞的轉移。 近年來研究表明，基質金屬蛋白酶(MMPs)還與原發瘤和繼發瘤的生長、以及血管生成有關， 甚至對腫瘤增值過程亦起促進作用。因此，瞄準以這些酶為作用靶點的治療策略也迅速發展 起來，基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑已成為癌癥治療藥物研究中的熱點。

可用基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑治療的例子包括：類風濕性關節炎(Mullins，D.E.；et?al. Biochim.Biophys.Acta.1983，695，117)；骨關節炎(Henderson，D.；et?al.Drugs?of?the?Future， 1990，15，495)；癌癥；腫瘤細胞轉移(Deryugina，E.I.；et?al.Cancer?Metastasis?Rev.2006，25，9)； 多發性硬化癥(Rosenberg，G.A.et?al.Ann?Neurol.2001，50，431)；以及各種組織潰瘍或組織潰瘍 性病癥。如發生在角膜的潰瘍可能是因堿灼傷所致，或因感染銅綠假單孢菌、Acanthamoeba、 單純性皰疹和牛痘病毒所致。

以金屬蛋白酶活性過度為特征的病癥的其他例子包括牙周病、大皰性表皮松懈癥、發熱、 炎癥和鞏膜炎(Cf.Decicco，et?al?WO95/29892)。

2、氨肽酶N

氨肽酶N(APN，CD13)是一族II型膜結合糖蛋白，分子量約為150Kd，屬于鋅離子依賴 性金屬蛋白酶和氨肽酶M1家族的Gluzincins亞族，以同源二聚體的形式存在于細胞膜，參 與底物N端氨基酸的降解。氨肽酶N(APN)廣泛表達于腎臟和腸刷狀緣細胞、骨髓始祖細 胞膜、單核細胞膜，中樞神經系統突觸細胞膜、成纖維細胞、內皮細胞膜、胎盤細胞膜表面， 參與機體的生理調節。研究證明，氨肽酶N(APN)在腫瘤發生、免疫功能調節以及病毒感染 中發揮重要的作用。