[發明專利]一類抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物及其應用

無效

• 申請號: 200910012277.5
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN101628912A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 李曉蓮;趙雯雯
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D401/12;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/473;A61K31/496;A61P35/00;G01N33/15;G01N21/31
• 代理公司: 大連星海專利事務所
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發明涉及一類抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物及其應用，屬于藥物化學技術領域。?

背景技術

在芳環上引入含氮雜原子取代基的萘酰亞胺類化合物具有良好的抗癌活性，其中活性最好的amonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-胺基-1，8-萘酰亞胺)(Malviya?V?K，Liu?P?Y，Alberts?D?S，et?al.Am.J.Clin.Oncol.，1992，15：41-44.)和mitonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1，8-萘酰亞胺)(Brana?M.F，Santos?A.，Roldan?C.M.，et?al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1981，16，207-212)已經進入二期臨床試驗。該類化合物能夠有效地抑制腫瘤細胞的生長，其作用機理是嵌插入DNA的堿基對之間，抑制DNA和RNA的合成，并能夠抑制拓撲異構酶II，從而達到抑制腫瘤的目的。但是，在mitonafide的對人臨床試驗中，發現它有非常嚴重的中樞神經系統(CNS)毒性，并且其臨床活性有限；amonafide在臨床試驗中的表現也不盡如人意，引起骨髓抑制、嘔吐、皮疹以及中等程度的靜脈炎等副作用。?

三唑類化合物可以作為芳香化酶抑制劑、血管生成抑制劑、酶抑制劑等發揮抗癌作用，現用于臨床的Anastrozole、Letrozole和Vorozole是第三代芳香化酶抑制劑，具有高效、可逆、專一等特點，但其長期使用存在骨質丟失和骨質疏松的風險。?

發明內容

為了克服現有技術中存在的問題，本發明提供一類抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物及其應用。其目的是在萘酰亞胺芳環上或側鏈上引入具有良好生物活性的三氮唑類基團，改善分子的生物學活性，從而提高其抗腫瘤性能。一類抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物是在萘酰亞胺母體上以側鏈的方式引入五元三氮唑環，設計合成對體外腫瘤細胞生長具有抑制能力的一類含有1，2，3-三氮唑環類萘酰亞胺化合物。?

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：一類抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物，其化學分子結構通式如下：?

通式(A)中：?

(1)當?時，R₂＝嗎啉、硫代嗎啉、六氫吡啶、吡咯烷、哌嗪或甲基哌嗪；?R₃＝H；R₄＝H或苯環，n＝2~6；?

(2)當R₁＝C₁~C₄烷基、N，N-二甲基氨基取代的C₁~C₄烷基或2’-哌嗪基乙基時，R₂＝H，?其中：R₄＝H或苯環，n＝2~6。?

上述的抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物(1)的合成路線如下：?

即以4-溴-1，8萘酐(a)為起始原料，與相應的仲胺在乙二醇單甲醚中反應得式(b)化合物；由式(b)化合物與相應的醇胺在無水乙醇中反應得式(c)化合物；將式(c)化合物與PBr₃在乙酸乙酯中反應得式(d)化合物；式(d)化合物與NaN₃在DMF中反應得到式(e)化合物；式(e)化合物通過“鏈接”化學即在CuSO₄和抗壞血酸鈉存在下，于溶劑叔丁醇和水中加入苯乙炔或通入乙炔氣得到目標化合物(f)。?

上述的抗腫瘤含三氮唑雜環結構的化合物(2)的合成路線如下：?

即以4-溴-1，8萘酐(a)為起始原料，與相應的胺在無水乙醇中反應得式(g)化合物；由式(g)化合物與相應的醇胺在乙二醇單甲醚中反應得式(h)化合物；由式(h)化合物與PBr₃在乙酸乙酯中反應得式(i)化合物；由式(i)化合物與NaN₃在DMF中反應得式(j)化合物；式(j)化合物通過鏈接化學，即在CuSO₄和抗壞血酸鈉存在下，于溶劑叔丁醇和水中加入苯乙炔或通入乙炔氣得到目標化合物(k)。?

用上述合成的含三氮唑雜環化合物分別用四氮唑鹽還原法或磺酰羅丹明B蛋白染色法對7721肝癌細胞、MCF-7乳腺癌細胞進行體外抑制腫瘤細胞生長活性的測定，結果表明，該類化合物對肝癌、乳腺癌等多種不同組織來源的細胞具有抑制生長腫瘤活性。?