[發(fā)明專利]莪術(shù)醇脂質(zhì)體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910011908.1
• 申請日: 2009-06-09
• 公開（公告）號: CN101569606A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李鐵福;金鑫;姚崇舜
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/35;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及抗腫瘤藥物莪術(shù)醇脂質(zhì)體(包括前體脂質(zhì)體)及其制備方法。

背景技術(shù)：

莪術(shù)醇(Curcumol)又名姜黃環(huán)奧醇、姜黃醇，是從莪術(shù)揮發(fā)油中提取出來的倍半萜類化合物。分子式為C₁₅H₂₄O₂，分子量236.34。其性狀為無色針狀結(jié)晶，易溶于乙醚、氯仿，溶于乙醇，微溶于石油醚，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)為147-142℃，在加熱條件下可變晶為棒狀，并發(fā)生升華現(xiàn)象。

近年來研究表明，莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗早孕、抗病毒、抗突變、保肝、活血化瘀等藥理作用，其中莪術(shù)醇在抗腫瘤方面的作用吸引了眾多研究者的目光。最早，莪術(shù)醇作為復(fù)方莪術(shù)油栓、保婦康寧栓和莪術(shù)油明膠微球的主要有效成分之一，臨床上用于宮頸癌等腫瘤治療。

隨著研究的進(jìn)一步深入，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(劉志敏，徐立春，中國基層醫(yī)藥，2005，12(7)：938.)，莪術(shù)醇對小鼠肉瘤S37，75mg/Kg劑量的抑制率為53.47％-61.96％；75mg/Kg劑量時(shí)，對小鼠宮頸癌U14抑制率為45.7％-77.13％；對小鼠艾氏腹水癌(EAC)，75mg/Kg劑量時(shí)，其抑制率為65.8％-78.9％。有學(xué)者選用15種婦科腫瘤細(xì)胞做莪術(shù)醇對婦科腫瘤抑制的研究，結(jié)果顯示莪術(shù)醇對其中多種腫瘤細(xì)胞具有顯著抑制作用，而對正常人乳腺細(xì)胞Mcf12a、Mcf10a的生長無抑制效應(yīng)。

莪術(shù)醇在臨床應(yīng)用方面具有廣闊的前景，但由于其幾乎不溶于水，在水中的溶解度僅為0.3％(鄧嶸，陳濟(jì)民，姚崇舜，等.，遼寧藥物與臨床，2001，4(1)：37.)，達(dá)不到臨床給藥要求。所以莪術(shù)醇的制劑一直沒有上市的報(bào)道。現(xiàn)在上市的是揮發(fā)性莪術(shù)油制劑，而莪術(shù)油是由幾十種成分組成的中藥揮發(fā)油，療效肯定，但成分不明確，臨床應(yīng)用時(shí)常發(fā)生小兒毒副作用，發(fā)生溶血反應(yīng)，已引起醫(yī)學(xué)界的高度重視。

脂質(zhì)體(liposome)作為近年來研究較為廣泛的一種藥物載體，其主要特點(diǎn)是可以保護(hù)被包封藥物，增加藥物穩(wěn)定性，改變藥物在體內(nèi)的分布行為，攜載藥物被動(dòng)或主動(dòng)靶向到病變部位。脂質(zhì)體作為先進(jìn)藥物載體應(yīng)用于臨床主要優(yōu)勢體現(xiàn)在：1).增強(qiáng)藥物的溶解性；2).降低藥物毒性；3).賦予藥物靶向性；4).增加藥物的緩釋作用；5).提高對藥物的保護(hù)作用；6).通過融合作用將藥物送入細(xì)胞漿或細(xì)胞核中。

目前國外上市的脂質(zhì)體抗癌藥物有PEG長循環(huán)脂質(zhì)體(Caelyx)、長循環(huán)阿霉素脂質(zhì)體(Doxil)、常規(guī)阿霉素脂質(zhì)體(Evacet，Myoect)、柔紅霉素脂質(zhì)體(DaunoXome)和阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt)。還有約30種脂質(zhì)體抗癌藥物正在臨床試驗(yàn)或等待批準(zhǔn)上市。

莪術(shù)醇的水溶性低，將其包裹在脂質(zhì)體的囊泡中，進(jìn)而將其在水中增容，同時(shí)增加藥物分子在腫瘤部位的分布，減少其對其他正常組織的毒副作用。將莪術(shù)醇制成脂質(zhì)體給藥，可以提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)靶向性，適當(dāng)延緩藥物釋放，具有重要的現(xiàn)實(shí)和臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、包封率高、成本低、毒副作用小的莪術(shù)醇脂質(zhì)體和前體脂質(zhì)體及其制備方法，以改善莪術(shù)醇口服吸收差，生物利用度低的缺點(diǎn)。

本發(fā)明根據(jù)脂質(zhì)體的特性，選用特定比例的磷脂混合物制備包裹藥物莪術(shù)醇的脂質(zhì)體，配方中還可加入膽固醇和抗氧化劑、有機(jī)酸、堿、糖、緩沖劑等輔料來增加莪術(shù)醇脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。所述的抗氧化劑可以是維生素E、抗壞血酸、叔丁基對羥基茴香醚、半胱氨酸、焦亞硫酸鈉等；有機(jī)酸可以是檸檬酸、琥珀酸、乙酸、草酸、葡萄酸、乳糖酸、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等；堿可以是碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀或氫氧化鈉等；糖可以是乳糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖或綿白糖等；緩沖劑可以是磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液或碳酸鹽緩沖液等；還可加入山梨醇、甘露醇、氯化鈉、右旋糖苷、甜菊糖等其他輔料。

所述的制備方法可以采用前體脂質(zhì)體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反向蒸發(fā)法、擠出法、機(jī)械法(包括使用勻質(zhì)機(jī)、乳勻機(jī)、擠出儀、納米機(jī)、勻漿機(jī)、高壓微射流等各種機(jī)械設(shè)備制備脂質(zhì)體的方法)等制備脂質(zhì)體和納米脂質(zhì)體的各種方法。