[發明專利]馬來酸桂哌齊特的改進制備方法

無效

• 申請號: 200910010912.6
• 申請日: 2009-03-26
• 公開（公告）號: CN101508685A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發明（設計）人: 孟慶偉;劉華祥;都健;張成海;陳祥麟;于翔;董述祥;郝雅男
• 申請（專利權）人: 大連理工大學;大連美羅藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;A61P9/00;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 大連理工大學專利中心
• 代理人: 侯明遠

技術領域

本發明涉及馬來酸桂哌齊特的一種制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

馬來酸桂哌齊特化學名為：反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪順丁烯二酸鹽；英文名為：Cinepazide?Maleate，其分子式為C₂₆H₃₅N₃O₂，化學結構式(I)如下：

馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca²⁺跨膜進入血管平滑肌細胞內，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。能增強腺苷和環磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數量增加。其還能提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環。該產品通過提高腦血管的血流量，促進改善腦的代謝。

臨床適應癥有：(1)腦血管疾病：腦動脈硬化，一過性腦缺血發作，腦血栓形成，腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。(2)心血管疾病：冠心病、心絞痛，如用于治療心肌梗塞，應配合有關藥物綜合治療。(3)外周血管疾病：下肢動脈粥樣硬化病，血栓閉塞性脈管炎，動脈炎、雷諾氏病等。

專利文獻US3634411、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A和徐娟、王林[中國新藥雜志.2003，12(8)：625-626]公開的馬來酸桂哌齊特(I)的制備方法均采用如下所示的合成路線：

首先氯乙酰吡咯啶與哌嗪反應制備1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)；其次，再與由反式3，4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亞砜制得的反式-3，4，5三甲氧基肉桂酰氯反應制備桂哌齊特游離堿(III)；最后與馬來酸成鹽，制備得到馬來酸桂哌齊特(I)。

專利文獻US3634411中報道的馬來酸桂哌齊特的合成是以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，碳酸氫鈉為縛酸劑，在無水苯為溶劑的體系中40℃下縮合制得桂哌齊特游離堿(III)(收率65％)，再在丙酮中與馬來酸成鹽，經無水乙醇重結晶制得熔點為135℃的產品(I)。該法收率較低，所采用的溶劑無水苯毒性較大，在制藥工業中已限制使用。

JP2180876A所公開的馬來酸桂哌齊特的合成是以反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰鹵和1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，在叔胺(如脂肪胺三正丙胺或三丙胺；氮雜胺類如吡啶、甲基吡啶類、二甲基吡啶類或嗎啉類物質)和惰性有機溶劑下反應制得桂哌齊特游離堿(III)，再和馬來酸成鹽得到馬來酸桂哌齊特(I)。

北京四環制藥有限公司(CN1631877A、CN1246310C、專利號：ZL200410009826.0)在制備桂哌齊特游離堿(III)時，采用二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶劑，以無機堿KOH，NaOH，碳酸鉀，碳酸鈉或碳酸氫鈉為縛酸劑，制得135℃～138℃的該產品(收率78％)；所得產品(III)在無水乙醇中與馬來酸成鹽，經無水乙醇重結晶制得熔點為171℃～173℃的馬來酸桂哌齊特(I)(收率90％)。對桂哌齊特游離堿(III)的分離方法是：將反應液分出二氯甲烷層后過濾濃縮得油狀物，用乙酸乙酯加熱溶解，放冷析出固體。

CN1876646A公開了一種馬來酸桂哌齊特的制備方法。在制備桂哌齊特游離堿(III)時，亦采用二氯甲烷為溶劑，在未加縛酸劑條件下于15℃～20℃制得106℃～109℃的產品(收率76.5％)；所得產品(III)在95％乙醇中與馬來酸成鹽制得熔點為118℃～122℃的粗品(I)(收率90.8％)，經95％乙醇，異丙醇，丙酮，氯仿或其任意組合重結晶制得熔點為170℃～175℃的馬來酸桂哌齊特(I)(收率75.3～97.8％)。

徐娟，王林[中國新藥雜志.2003，12(8)：625-626]認為1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)本身為強堿，可以作為縛酸劑而直接用反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)為原料，在二氯甲烷溶劑中于室溫下反應制備桂哌齊特游離堿(III)，收率69.4％。所得產品(III)在無水乙醇中與馬來酸成鹽，得到熔點為130℃～132℃的馬來酸桂哌齊特(I)(收率51.9％)。該制備方法的顯著特點是收率低，產品質量不好。