[發明專利]一種替尼泊苷乳劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910010695.0
• 申請日: 2009-03-13
• 公開（公告）號: CN101502488A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 韓靜
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/7048;A61K47/44;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種替尼泊苷乳劑及其制備方法，即通過制備水包油乳劑，以提高替尼泊苷穩定性。

背景技術

替尼泊苷(teniposide，VM-26)是一種鬼臼毒素的半合成衍生物，屬于植物來源的抗腫瘤藥物。它是周期特異性細胞毒藥物，抑制DNA拓撲異構酶II，導致雙鏈或單鏈破壞使細胞有絲分裂停于S晚期或G2前期，從而阻礙腫瘤細胞分裂，抑制腫瘤生長。替尼泊苷療效顯著，其生物活性是同類型藥物依托泊苷的5-10倍，且臨床資料表明替尼泊苷副作用少，毒性較小，對肝、腎功能無影響。由于在臨床上具有廣泛的抗腫瘤活性，替尼泊苷現廣泛應用于小兒急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、轉移瘤、膀胱癌、小細胞肺癌及中樞神經系統惡性腫瘤如神經母細胞瘤等臨床治療，更因其中性親酯特性，能透過血腦屏障，目前已成為臨床治療腦瘤的首選化療藥物。1992年替尼泊苷被美國FDA正式批準用于小兒急性淋巴細胞白血病化療，我國在21世紀初仿制成功。

替尼泊苷本身幾乎不溶于水，國際、國內將其制備成替尼泊苷注射劑，但是患者用藥后對血管刺激性較大，并且稀釋時，常不穩定，易形成微細沉淀，造成病人局部血管堵塞。為提高替尼泊苷用藥的安全性和用藥的順應性，我們對替尼泊苷的新劑型：替尼泊苷乳劑進行了全面研究。乳化技術是指將油、水、乳化劑按一定比例，在一定溫度下，通過適當方法混合成粒徑在0.1-10μm，外觀呈乳白色，不透明，性質穩定的液體制劑。乳劑作為藥物的膠體性載體，它的特點是增大難溶性藥物溶解性，提高易水解藥物的穩定性，掩蓋藥物的不良口味，也可作為緩釋或靶向給藥的制劑。

發明內容

本發明公開了一種替尼泊苷乳劑新制劑，能顯著避免現有替尼泊苷劑型的缺陷，不僅外觀透明，性質穩定，制備方便，且具有良好的療效。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

一種替尼泊苷乳劑由含有替尼泊苷、水相、乳化劑、油相組成，各組分含量是：

替尼泊苷：0.001％～1.0％

乳化劑：0.5％～5％

油相：5％～30％

水相：64％～94.499％

所述替尼泊苷乳劑中，油相選自礦物油、植物油、中性類脂物、甾醇衍生物、動物油和合成油及其混合物。乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、卵磷脂、合成磷脂、吐溫、司盤、普朗尼克、油酸、聚乙二醇660-12-羥基硬脂酸及其混合物。

所述替尼泊苷乳化劑中所述卵磷脂是大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或二者混合物；所述吐溫選自Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85，或是以上不同規格的混合物。

所述替尼泊苷乳劑中，所述油相是玉米油、大豆油、紅花油、橄欖油、蓖麻油、棉籽油、茶油、麻油、薏苡仁油、中鏈脂肪素甘油三脂、魚油、鴉膽子油，或它們的混合物。

本發明的乳劑成分可以包括用于注射液或注射用凍干粉針以及口服乳劑的其它常規的輔料。這些常規的輔料包括但不限于冷凍干燥賦形劑、防腐劑、穩定劑、pH調節劑、等滲劑等。所述的冷凍干燥賦形劑選自甘露醇、半乳糖、木糖、麥芽糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸等中的一種或幾種；防腐劑選自苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種；穩定劑選自焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C沒食子酸丙酯、生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或幾種；pH調節劑選自鹽酸、馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、枸櫞酸鉀。碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一種或幾種。

由于替尼泊苷本身幾乎不溶于水，必須選用乳化劑進行混合乳化，制得替尼泊苷乳劑。

本發明的目的是通過以下操作方法實現的

(1)將替尼泊苷粉末加入至不含替尼泊苷的空白微乳經混合制得替尼泊苷乳劑。

(2)將替尼泊苷加入至含有乳化劑的水溶性介質中，然后與油相混合，經磁力攪拌制備。

(3)或將替尼泊苷加入至含有乳化劑的油相中，然后與水相混合，經過磁力攪拌制備。

(4)該乳劑的制備步驟主要包括磁力攪拌、高壓勻乳、高速剪切或超聲分散、乳化過程、過濾、灌裝、滅菌、編號，即得產品。

本發明制備的乳劑優點是：

本發明所述制劑通過制備水包油劑型包裹藥物，有較高的化學物理穩定性，降低其刺激性和毒性，提高用藥順應性，彌補了現有制劑的缺點。本發明為一種抗腫瘤藥物制劑，乳劑為其良好載體，在3000r/min轉速下離心30分鐘，沒有分層現象。給藥后表現為，藥物生物利用度高和療效好。

具體實施方式

實施例1：