[發明專利]含有洛索丙芬的外用制劑

無效

• 申請號: 200910009743.4
• 申請日: 1997-08-25
• 公開（公告）號: CN101658486A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發明（設計）人: 森政雄;玉沖英恒;堀內環
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社;立德化學株式會社
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/16;A61K31/192;A61P29/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳 昕

本發明是申請號為PCT/JP97/02936、申請日為1997年8月25日、發明名稱為“含有洛索丙芬的外用制劑”的分案申請。

技術領域

本發明涉及含有洛索丙芬(Loxoprofen)或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的抗炎止痛外用制劑。

背景技術

洛索丙芬(正式名稱：2-[對-(2-氧環戊基甲基)苯基]丙酸)的鈉鹽、或者被稱為是洛索丙芬鈉，作為基于苯基丙酸的非甾體類抗炎止痛劑，具有優異的功效，廣泛地用作內服藥物，其商品名為“對氧洛芬鈉”(Loxonin)。

順便要說的是，洛索丙芬鈉是一種前藥。當口服給藥時，它在機體內代謝為反式-OH體(正式名稱：2-[對-(反式-2-羥基環戊基甲基)苯基]丙酸)，該代謝產物顯示出優異的抗炎活性，這是本領域所已知的(松田等，(日本)《炎癥》(雜志)2卷3期，夏季，263至266頁(1983))參與該代謝過程的酶(酮還原酶)主要存在于肝臟和腎臟中(田中等，(日本)《炎癥》(雜志)3卷2期，春季，151至155頁(1983))，該反式-OH體已知顯示對環氧合酶-一種前列腺素生成酶-具有抑制活性，其效力約為洛索丙芬鈉的80倍(松田等，(日本)《炎癥》(雜志)2卷3期，夏季，263至266頁(1983))。可以認為，洛索丙芬鈉在能夠顯示其抗炎止痛活性之前，必須通過肝臟或腎臟，并在那里被活化。

因此在將洛索丙芬鈉用作外用制劑時，在藥物本身提供藥理學作用的情況下，對其進行處理的方式不應當與諸如吲哚美辛、布洛芬和酮洛芬等抗炎止痛劑相同。

不過，習慣上已就含有抗炎止痛劑作為有效成分的外用制劑，特別是外用基質，提交了很多專利申請，其中這些專利申請引用抗炎止痛劑作為有效成分的一個例子，該有效成分可以包含在制劑中或者可以加入到基質中，進一步地，一些專利申請引用洛索丙芬鈉作為抗炎止痛劑的特例。不過，大多數申請在說明書中僅僅作為抗炎止痛劑的一個例子而簡單地引用了洛索丙芬。上述專利申請也提及克羅他米通是有效成分溶劑的一個例子——克羅他米通是本申請的組成特征之一——盡管如此，實際上沒有一份申請明確公開了含有洛索丙芬和克羅他米通的制劑。

另一方面，關于洛索丙芬及其鈉鹽的外用制劑具體公開在(1)日本專利申請公開說明書平4-99719號、(2)日本專利申請公開說明書平8-165251號和(3)日本專利申請公開說明書昭57-4919號中。

(1)是有關一種新穎的基質的發明，該基質含有某種類型的脂肪酸酯和多元醇，該發明想要提高有效成分透過皮膚的速度，并制備了包括該基質的外用硬膏劑作為一個實施例，該基質含有洛索丙芬鈉。

(2)公開了一種特殊的溶劑(2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇)和一種含有該溶劑的外用制劑，制備了一種含有洛索丙芬的硬膏劑作為一個實施例，并在試驗實施例中評價了該硬膏劑對皮膚的粘附力和安全性。不過，沒有一份專利申請涉及洛索丙芬鈉在以外用制劑的方式給藥時所獲得的藥理學作用。

另外，本發明人按照(1)制備了含有一種脂肪酸酯和一種多元醇的洛索丙芬鈉的外用制劑，在經過一段時間后觀察到有洛索丙芬晶體沉淀出來。一般來說，在制備一種特定化合物的外用制劑的情況下，為了避免有效成分的結晶和沉淀，要加入一種溶劑。最佳溶劑的選擇是制劑設計的一個重要組成部分。根據所選擇的溶劑類型，有時可能由于藥物溶解得不充分，而引起有效成分的釋放減少，和轉移至作用部位減少，從而不能產生足夠的治療作用。換言之，對特定的一種有效成分來說是最佳的溶劑不能期望對其他有效成分也是最佳的。

另一方面，日本專利申請公開說明書昭57-4919(即上述(3))在試驗實施例中描述了外用制劑的藥理學作用，該外用制劑是洛索丙芬在巴豆油中的溶液和簡單向Plastibase?50W(聚乙烯礦物油復合物)中加入洛索丙芬鈉所得到的軟膏劑。不過，巴豆油是一種有毒的物質，在癌癥研究中作為刺激物和輔致癌物質使用(《默克索引》THE?Merck?Index第12版第2665頁)，因此在藥物中混合這樣一種物質是不合適的。另外，含有洛索丙芬鈉與Plastibase?50W的組合的制劑功效不顯示劑量依賴性。

本發明的公開

本發明解決的問題